小鼠肿瘤模型对研究肿瘤生长的生物学过程和抗肿瘤治疗药物的研发非常重要，目前常见的小鼠肿瘤模型有syngenic model, CDX, PDX模型，但不同的小鼠肿瘤模型在应用上及模拟肿瘤真正发生过程上都有不同程度的局限性。比如传统移植性肿瘤模型(TP)在血管化、生长速率、免疫浸润、炎症、肿瘤代谢、肿瘤源性TGF-β的影响等几个关键肿瘤特征上与人类肿瘤存在着不同。相比之下，自发肿瘤动物模型更为接近人类肿瘤的发生，但它们发展缓慢，生长变化大，目前很少用于系统性研究。

百奥赛图老年鼠自发疾病模型项目希望通过对老年鼠进行系统性的研究，建立一套新的、更接近疾病自然发生过程的模型和应用方法，助力新药研发的进程，提高新药研发临床转化率。

材料和方法

Modified Micro-CT

诊断和疗效研究策略

小动物CT是临床前药物研究的重要工具，可以纵向提供有价值的疾病进展和治疗信息。可广泛应用于骨骼研究、生物材料研究与开发、肿瘤与心血管疾病机理研究与评价、新药开发等领域。

我们建立的Micro-CT高通量筛查平台可以在短时间内实现小型啮齿动物(小鼠或大鼠)体内的结构成像，以及对离体动物组织、生物材料等样品的无损三维检测。

高通量扫描模式下，扫描仓可以同时容纳6只小鼠，扫描精度满足后续分析需求，可用于高通量筛选及分析。

FVB老龄鼠自发肺癌Micro-CT诊断

（A）横截面; （B）冠状面;（C）矢状面；CT扫描三个截面中最大的直径用于后续药效评价典型图示。

FVB老龄鼠自发肺癌的病理诊断

FVB老龄鼠自发肺癌小分子药效评价（Pilot study ）

方案设计：单臂试验

根据RECIST指南测试药物响应

 (A) 肿瘤最大直径变化百分比，(B) 肿瘤最大直径定量分析，(C) 体重变化，N=5。

 (A) 肿瘤最大直径变化百分比，(B) 肿瘤最大直径定量分析，(C) 体重变化，N=4。

不同品系老龄鼠自发肿瘤模型及其应用领域

Data from：Tumor Frequency Grid (jax.org)：http://tumor.informatics.jax.org/mtbwi/dynamicGrid.do

p53基因是迄今发现的，与人类肿瘤相关性最高的基因。p53是抑癌基因，有“基因组守护者”的美誉，可调节细胞周期，参与DNA损伤修复；当细胞受损又无法修复时，p53能够诱导细胞发生凋亡，防止癌变的发生。有研究表明，人类大约一半的肿瘤发生于p53基因突变有关。当p53敲除或突变时，会导致小鼠自发肿瘤的发生，是研究人类肿瘤疾病较好的模型之一。

B-p53-KO 大鼠

Tp53基因编码的抑癌基因p53参与细胞周期阻滞、凋亡、衰老、DNA修复和代谢。纯合子Tp53缺失大鼠在4~6个月时出现自发性肿瘤。B-p53-KO大鼠是研究肿瘤形成，筛选体内致癌性和检测治疗药物疗效的有用模型。

打靶策略

B-p53 KO 小鼠

Trp53基因编码肿瘤蛋白p53, p53参与多种细胞应激，从而调控诱导细胞周期停滞、凋亡、衰老、DNA修复或代谢改变的靶基因。P53蛋白在正常细胞中呈低水平表达，在多种转化细胞系中呈高水平表达。纯合子p53失活的小鼠发育正常，但易发生自发性肿瘤。

打靶策略