免疫系统的稳态依赖于先天性和适应性免疫应答，而这些应答的实现离不开一系列细胞因子的精细调控。其中，细胞因子受体γ链家族是研究最为广泛的细胞因子之一。作为γ链家族的重要成员，IL-2和IL-15通路在免疫系统功能调控中发挥着关键作用。

近年来，针对这两种细胞因子的研究不断深入，逐步揭示了其在肿瘤治疗与自身免疫疾病中的独特机制与应用潜力。从经典的高剂量IL-2治疗到新一代IL-2和IL-15衍生药物的开发，这一领域正经历从“经典机制”到“前沿探索”的重要转变。

IL-2和IL-15是如何在机体发挥作用的？

IL-2和IL-15是I型四α螺旋束细胞因子，具有许多共同的生物学活性，包括刺激T细胞和NK细胞的增殖和活化、诱导B细胞免疫球蛋白合成和支持细胞毒性效应细胞分化^[1]。

IL-2主要由活化的T细胞分泌，通过与其三部分受体（IL-2Rα/CD25，IL-2Rβ/CD122，IL-2Rγ/CD123）结合，激活JAK-STAT、PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路，促进T细胞和NK细胞的增殖与功能增强。IL-2在激活效应T细胞的同时，也能显著扩增调节性T细胞（Treg），从而在免疫激活与抑制之间实现动态平衡^[1]。低剂量IL-2优先结合高亲和力的IL-2Rβγ受体以激活Treg细胞，能够显著改善自身免疫疾病患者的免疫耐受性。高剂量IL-2在饱和Treg后会结合具有中等亲和力的受体，增强CD8+T细胞的细胞毒性和NK细胞的杀伤功能，因而IL2的抗肿瘤效果具有显著的浓度依赖性^[2]。

图1. IL-2及其受体信号传导^[2]

相比之下，IL-15由单核细胞和巨噬细胞分泌，其信号传递依赖IL-15Rα的转呈作用。IL-15与IL-2共享IL-2Rβ和γ链，信号通路高度相似，但其生物学特性存在显著差异。IL-15更专注于增强记忆性CD8+ T细胞的活性与功能，同时激活NK细胞的杀伤能力，而对Treg细胞的作用较弱^[1]。与IL-2不同，IL-15能够在长期免疫监控中维持效应细胞的活性，尤其在肿瘤免疫和感染性疾病的治疗中展现出显著优势。此外，IL-15具有毒副作用较低的特点，这使其成为开发长效免疫治疗药物的理想候选。

尽管IL-2和IL-15在受体结构和信号通路上高度相似，但它们在功能和应用上具有互补性。IL-2既可通过高剂量用于激活抗肿瘤免疫，也可通过低剂量用于扩增Treg细胞以治疗自身免疫疾病；而IL-15则更倾向于增强效应细胞的功能，适用于需要持久免疫激活的肿瘤免疫疗法^[3]。近年来，随着生物工程技术的发展，针对IL-2和IL-15的创新药物正在快速推进，为肿瘤治疗和自身免疫疾病的精准免疫调控提供了更多可能。

图2. IL-2和IL-15信号通路^[1]

IL-2和IL-15相关适应症

靶向IL-2:

• 肿瘤免疫治疗（高剂量IL-2）：黑色素瘤、肾细胞癌 (RCC)
• 自身免疫性疾病（低剂量IL-2）：系统性红斑狼疮 (SLE)、炎症性肠病 (IBD)、1型糖尿病、移植物抗宿主病 (GVHD)

靶向IL-15:

• 肿瘤免疫治疗：白血病和淋巴瘤、实体瘤（如非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌）、CAR-T细胞治疗的增强剂
• 感染性疾病：慢性病毒感染（HIV和HCV）
• 自身免疫性疾病：类风湿性关节炎、自身免疫性糖尿病、炎症性肠病、乳糜泻和牛皮癣
• 疫苗佐剂

百奥动物自主开发了一系列IL-2、IL-15及受体靶点相关的人源化小鼠和重度免疫缺陷鼠，为药物临床前研究提供有力支持，助力肿瘤免疫与自身免疫药物研发。

B-hIL2RB/hIL2RG mice

体内药效分析:

IL-2类似物在B-hIL2RB/hIL2RG小鼠中的抗肿瘤活性。(A) MC38肿瘤生长曲线。(B) 治疗期间体重变化。(C) PBS组小鼠的个体肿瘤生长曲线。(D) IL-2类似物治疗组小鼠的个体肿瘤生长曲线。将小鼠结肠癌MC38细胞皮下植入纯合的B-hIL2RB/hIL2RG小鼠 (雌性，8周龄，n=5)。当肿瘤体积达到约100 mm³时，对小鼠进行分组，并给予IL-2类似物治疗 (红色箭头所示)。如图所示，IL-2类似物在抑制肿瘤生长方面表现出显著效果，但同时引发了一定的毒性作用，导致小鼠体重下降及部分小鼠死亡。B-hIL2RB/hIL2RG小鼠为在体内评价IL-2治疗分子提供了宝贵的临床前模型。所有数值均以均值±标准误表示。

B-hIL15/hIL15RA mice

体内药效分析：

AMG-714 (内部制备) 在B-hIL15/hIL15RA小鼠银屑病样皮损模型中的效果。(A-B) 治疗期间体重变化。(C-D) 背部红斑和鳞屑评分 (评分范围为0至6) 每日记录。(E) 此外，总评分 (红斑评分加鳞屑评分) 也进行了统计。结果显示，IMQ诱导的皮肤炎症的结构性特征在第4天前逐渐显现并加重。3 mg/kg的抗人IL-15抗体能够改善红斑和鳞屑的疾病评分，但对体重没有显著影响。

B-hIL2RB/hIL2RG/hIL15/hIL15RA mice

体内药效分析：

一种长效IL-2 超级激动剂 (MDNA11类似物) 在B-hIL2RB/hIL2RG/hIL15/hIL15RA小鼠中的抗肿瘤活性。将MC38细胞皮下植入纯合小鼠 (雌性，6-7周龄，n=6)。当肿瘤体积约为50 mm³时，小鼠被分组并按图中所示的剂量和频次接受药物治疗。(A) MC38肿瘤生长情况。(B) 治疗期间体重变化。如图所示，MDNA11类似物在控制肿瘤生长方面表现出显著疗效。这些小鼠为IL-2治疗分子在体内的评价提供了强有力的临床前模型。数值以平均值 ± 标准误表示。*本实验由合作伙伴验证，所用药物均属于客户。

MDNA11类似物不与人IL-2RA结合，但对人IL-2RB具有更高的结合亲和力。

百奥动物IL-2和IL-15相关产品列表

参考文献

[1] Yang Y, Lundqvist A. Immunomodulatory Effects of IL-2 and IL-15; Implications for Cancer Immunotherapy.

Cancers (Basel). 2020;12(12):3586. Published 2020 Nov 30. doi:10.3390/cancers12123586

[2] Holcomb EA, Zou W. A forced marriage of IL-2 and PD-1 antibody nurtures tumor-infiltrating T cells.

J Clin Invest.2022;132(3):e156628. doi:10.1172/JCI156628

[3] Waldmann TA. The shared and contrasting roles of IL2 and IL15 in the life and death of normal and neoplastic lymphocytes: implications for cancer therapy.

Cancer Immunol Res. 2015;3(3):219-227. doi:10.1158/2326-6066.CIR-15-0009