在日常生活中，偏头痛常常被人们提及好似在念“紧箍咒”，但却没有引起足够的重视，一般认为稍加休息忍一忍就过去了。但殊不知偏头痛早就被世界卫生组织列为全球致残性疾病之一，其危害性与老年性痴呆和严重精神疾病相当。

偏头痛简介

偏头痛是一种使人衰弱的复杂神经系统疾病，可引起反复发作的头痛和其他症状，如畏光、畏声、对气味或触觉敏感，以及恶心或呕吐等，严重影响个人的生活质量。偏头痛一词源于希腊语（Hemicrania），意思是“头部的一半”，这是该疾病的一个显著特征，即大多数人的一侧头部会感到疼痛。研究偏头痛的潜在原因已有报道，可能涉及遗传、环境和生活方式。诱发因素因人而异，包括压力、激素变化、饮食和睡眠障碍等。识别和管理诱因对于预防偏头痛发作并降低其发生频率、持续时间和严重程度至关重要。

图1. 触发偏头痛的因素^[1]

偏头痛发病机制

偏头痛可分为四个阶段：发作前征兆期（Premonitory）、先兆期（Aura）并非所有患者都有、头痛期（Headache）和后期（Postdromal）。各阶段可以依次发生，也可重叠出现。虽然偏头痛的确切病理生理机制仍不清楚，但皮质（下）兴奋性增加、三叉神经血管激活和神经肽降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP，降钙素家族的成员）的释放已被证实在偏头痛的发病机制中发挥着关键作用。神经元机制（例如皮层扩散性抑制和血管周围感觉神经末梢的敏化）和结构（例如下丘脑和脑干）的参与对偏头痛的发作至关重要。

由于征兆期症状先于头痛期，为了探索真正的偏头痛触发因素，这一阶段已被广泛研究。基于目前对征兆期的理解，偏头痛最有可能的调节/启动者是下丘脑。Schulte 和May[2]的研究中发现下丘脑在偏头痛发作前的最后24小时更加活跃。这种活跃的下丘脑进一步与脑干耦合，并向下延伸至三叉神经脊束核（Trigeminal Nucleus Caudalis, TNC）。TNC的激活可促进三叉神经血管疼痛传递的神经元活性增加和CGRP的释放。如图2，科学家整合了临床前和临床研究的最新进展，为偏头痛的病理生理学机制提供了可能的解释。

图2. 偏头痛病理生理学和现有特异性治疗的潜在机制的当前观点。偏头痛发作始于发作前征兆症状和下丘脑的激活。下丘脑激活后，三叉神经脊束核（TNC）被激活进一步导致三叉神经节（TG）的激活（很可能是单侧）和降钙素基因相关肽（CGRP）的释放。如图例示CGRP释放在脑膜中动脉（Middle Meningeal Artery, MMA）部位，导致血管舒张。而且，CGRP可激活Aδ-纤维上的降钙素受体样受体/受体活性修饰蛋白（Calcitonin receptor-Like Receptor/Receptor Activity-Modifying Protein, CLR/RAMP1, CGRP受体）。CGRP受体激活腺苷酸环化酶（adenylate cyclase, AC），增加细胞内环磷酸腺苷（cyclic Adenosine Monophosphate, cAMP）。cAMP的增加导致超兴奋性和超极化激活环核苷酸门控（Hyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-gated, HCN）通道的假设激活。cAMP增加了从Aδ-纤维发出的动作电位的开放概率，动作电位返回到TNC，进一步被感知为疼痛。此外，Aδ-纤维的敏化可能导致对正常刺激如触摸，也被感知为疼痛。目前针对偏头痛的特异性治疗是曲坦类药物，它可以阻止CGRP的释放，诱导MMA上的血管收缩，并导致Aδ-纤维的低兴奋性。新型单克隆抗体既可与CGRP受体结合，也可与CGRP直接结合，从而阻止CGRP的作用。CGRP囊泡融合依赖于3种胞吐的可溶性n -乙基马来酰亚胺敏感性融合附着蛋白受体（SNAREs），其中包括SNAP25、突触融合蛋白1和突触短蛋白。SNAP25由A型肉毒毒素（BoNT-A,Botox®）切割，可防止胞吐。^[2]

偏头痛药物研究进展

偏头痛主要是多基因的，有多个遗传变异体，每个变异体有较小的效应量，通过累积导致发病。现已发现180多种变异属于几种复杂的“促偏头痛”分子异常途径，这些异常主要涉及神经或血管。目前的数据指出，CGRP和其他神经肽如垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）可引发略超过50%的患者偏头痛发作。cAMP（CGRP受体下游）和cGMP诱导均可在约80%的患者中触发偏头痛。偏头痛的复杂发病机制及其在患者中的异质表现，表明不同的信号通路（神经肽和神经递质）可能在不同的偏头痛患者中发挥作用，需要探索这些不同的靶点。这些靶点大致可分为(I) 代谢受体或G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors, GPCRs），其中包括肽的降钙素家族的其他成员，即胰淀素（Amylin）和肾上腺髓质素（Adrenomedullin）；（II）细胞内靶点；（III）离子通道。

偏头痛在急性发作期最常用的治疗药物是血清素（5-羟色胺[5-HT]）受体激动剂，特别是靶向5-HT1B/1D的激动剂。近30年来，曲坦类（Triptans）药物一直被用作偏头痛急性治疗的一线药物。2018年批准的CGRP拮抗剂是第一类专门被批准用于预防偏头痛的药物，目前靶向CGRP的抗偏头痛治疗可分为吉泮类（Gepants）药物和单克隆抗体两大类。靶向CGRP的加卡奈珠单抗（Galcanezumab）、瑞玛奈珠单抗（Fremanezumab）和艾普奈珠单抗（Eptinezumab），以及靶向CLR/RAMP-1受体的依瑞奈尤单抗（Erenumab）均取得了成功的临床试验并被批准上市，耐受性良好且极少出现不良反应。

除了CGRP，神经肽PACAP作为潜在的抗偏头痛靶点也备受关注。PACAP是一种内源性肽，属于血管活性肠肽（Vasoactive Intestinal Polypeptide, VIP）、胰泌素（Secretin）和胰高血糖素(Glucagon)超家族肽，存在两种主要亚型；由38个氨基酸组成的神经肽（PACAP38），以及由27个氨基酸组成的截短版本（PACAP27）。PACAP可通过与3种不同的G蛋白偶联受体即PAC1、VPAC1和VPAC2分别结合启动多种信号机制。这些受体的激活可触发cAMP途径（图3）。PACAP38对PAC1受体的亲和力很高，这使PAC1受体成为治疗偏头痛的潜在新靶点。

图3. 简化示意图，概述了几种与CGRP相关和非CGRP相关的靶点之间的相互作用，这些靶点可能成为未来偏头痛治疗的研究兴趣点。这些靶点的最终作用是通过打开KATP和BKCa通道来促进钾的外流。^[3]

临床前和临床研究的联合有助于创新药物研发，使用动物模型可以探索疾病的发病过程，评估症状和合并症，是衔接基础研究与临床应用的重要工具。百奥赛图开发了针对偏头痛相关靶点人源化鼠，助力该疾病药物临床前药物研究，欢迎联系我们了解详情。

参考资料

[1] https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111557

[2] https://doi.org/10.1007/s40263-019-00630-6

[3] https://doi.org/10.1186/s10194-023-01567-4

[4] https://doi.org/10.1186/s10194-023-01547-8

[5] https://doi.org/10.3390/cells12222649

[6] https://doi.org/10.3390/ijms241512268