自身性免疫性疾病（Autoimmune diseases）是指机体的免疫系统错误识别机体健康细胞、组织或器官为免疫原，引起不必要的炎症和组织损伤，严重甚至会导致死亡。常见引起自身性免疫疾病的危险因素包括遗传、环境刺激等，能影响皮肤、关节等机体多个部位，其中与皮肤相关的常见自身性免疫疾病包括：特应性皮炎、银屑病、斑秃等。这些疾病不仅影响患者的皮肤健康，还对生活质量产生深远影响。让我们一起深入了解这些疾病的概念、发病机制、治疗现状以及研究模型。

特应性皮炎

Atopic dermatitis

特应性皮炎（Atopic dermatitis，AD），是一种常见的慢性炎症性皮肤病，临床上主要表现为剧烈瘙痒、复发性湿疹皮损。据相关统计，特应性皮炎多发生于婴儿期及青少年期，在儿童中的患病率为15%至20%，在成人中为7%至10% ^[1]。

目前的研究认为，特应性皮炎的发病机制主要为：皮肤屏障被破坏，促使上皮细胞生成胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、IL-25和IL-33等细胞因子。激活Ⅱ型先天淋巴细胞（ILC2）释放IL-13，促使Th细胞向Th2，Th17和Th22细胞转换，Th2型细胞会产生IL-4，IL-13，IL-31等细胞因子，其中IL-4，IL-13可促使B细胞产生特异性IgE，导致肥大细胞脱颗粒，从而促进炎症反应^[2]。而IL-31可激活神经元，引起瘙痒-搔抓恶性循环^[3]。

Th22产生IL-22通过下调参与终末分化的基因，诱导角质形成细胞分化缺陷和增厚棘层。此外，Th17细胞产生IL-17，影响角质形成细胞粘附分子的表达，导致表皮屏障功能障碍^[4]。

(Lancet. 2020 Aug 1;396(10247):345-360. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31286-1.)

目前对于特应性皮炎的临床治疗主要以局部皮质类固醇药物、免疫抑制剂、抗组胺药物以及生物药为主。其中类固醇药物主要以糖皮质激素为主，具有较强的抗炎，抗过敏的作用；免疫抑制剂主要包括甲氨蝶呤，他克莫司等，对免疫反应起到抑制作用。抗组胺药物主要为H1受体拮抗剂，包括氯雷他定，西替利嗪等，可以抑制H1受体的活化，起到抑制过敏反应的作用^[5]。

国际上对于特应性皮炎的研究，主要集中于生物药研发。根据科睿唯安统计的结果看，研发成功以及处于临床试验的抗体药物主要针对于IL-4，IL-13，IL-5，TSLP，OSMR以及IL-31等在特应性皮炎发病机制中具有重要作用的靶点。建立特应性皮炎建立动物模型对于相关药物的开发是至关重要的，其中常用的造模药物为恶唑酮和卡泊三醇。

OXA诱导的特应性皮炎动物模型

恶唑酮（Oxazolone，OXA）属于半抗原，能与皮肤组织蛋白结合成为抗原复合物，由树突状细胞呈递抗原后，激活T淋巴细胞。当OXA再次进入机体后会立刻引发过敏反应。

Dupilumab在OXA诱导的B-hIL4/hIL4RA小鼠AD模型中的疗效评价

A. 治疗期间的体重变化；B. 治疗期间耳厚变化；C. 小鼠血清总IgE水平；D. 嗜酸性粒细胞浸润评分；E. 表皮厚度；F. 组织学评分。(A-B. 双因素方差分析；C-F. 单因素方差分析；* p< 0.05，** p< 0.01，*** p< 0.001)。

MC903诱导的特应性皮炎动物模型

卡泊三醇（MC903），是一种维生素D3类似物，广泛用于治疗银屑病。过去研究发现，局部使用MC903可激发小鼠上皮角质细胞高表达TSLP，促进CD4+T细胞向Th2细胞分化及激活并释放炎症细胞因子，引起小鼠产生特应性皮炎表型。

Dupilumab在MC903诱导的B-hIL4/hIL4RA小鼠AD模型中的疗效评价

A-B.治疗期间耳厚变化。C.小鼠血清总IgE水平。数据表示为平均值±SEM。(A-B. 双因素方差分析; C. 单因素方差分析; ** p< 0.01)。

银屑病

Psoriasis

银屑病（Psoriasis），是以表皮角质细胞增生为特征的皮肤病。其临床特征表现为皮肤红斑，银白色鳞屑及瘙痒等。根据相关统计，银屑病全球患病率约为2%至3%，在青少年和成人中的发生率更高。除了皮肤表现外，银屑病患者还可能合并关节炎，称为银屑病关节炎，这进一步增加了该病的复杂性和对生活质量的影响^[6]。

目前的研究认为，银屑病的发病机制病机制较为复杂，涉及遗传因素、免疫异常和环境因素的相互作用，主要为：皮肤屏障功能受损，促进浆细胞样DC细胞呈递抗原，活化CD8+细胞，引起角质细胞NF-κB通路活化，分泌CCL20、TNF等促炎因子及趋化因子，促进皮肤炎症反应。浆细胞样DC细胞分泌的炎症介质干扰素能够引起下游mDC细胞分泌IL-12、IL-23等促炎因子，活化Th17、Th22等细胞，产生IL-17进一步促进炎症过敏反应^[7]。而IL-22能刺激角质形成细胞增殖，导致皮肤表层过度增生，形成银屑病特征性红色鳞屑斑块，促进银屑病皮损形成，并干扰正常的皮肤屏障功能，导致屏障损伤和水分丧失。这可能导致局部炎症加重和感染风险增加^[8-9]。

(Nat Rev Dis Primers, 2016, https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.82)

临床上，轻度、中度银屑病阶段治疗主要以局部使用皮质类固醇药物为主，如糖皮质激素丙酸氟氯噻，具有抗炎和免疫抑制作用。对于中度、重度银屑病患者，临床常用免疫抑制剂及生物制剂进行治疗。免疫抑制剂主要包括甲氨蝶呤，环孢素A，异维A酸等，通过干扰细胞增殖分化和免疫反应发挥治疗银屑病作用。

近几年来，靶向银屑病相关的生物制剂研发取得显著进展。现银屑病靶向抗体药物主要分为抗TNF-α药物、抗IL17A药物及抗IL-22、IL-23药物。其中如阿达木单抗、恩利昔单抗可抑制TNF-α水平，抑制炎症反应。如赛克珠单抗可抑制IL-17通路发挥治疗银屑病的作用，除此之外如乌司奴单抗，可通过靶向IL-12和IL-23抑制免疫反应，减轻银屑病症状^[10-11]。根据科睿唯安统计的结果看，研发成功以及处于临床试验的抗体药物主要针对于IL-17，IL-23，IL-12以及TNF-α等在银屑病发病机制中具有重要作用的靶点。针对银屑病建立动物模型研究时常用的造模药物为咪喹莫特。

IMQ诱导的银屑病动物模型

咪喹莫特（Imiquimod，IMQ）是一种Toll样受体7 (TLR7)激动剂，可与免疫细胞的TLR7结合，刺激其产生IL-23及TNF-α和干扰素-γ等促炎因子，导致Th17细胞增殖分化，分泌IL-17等促炎因子，引起一系列炎症反应，并募集其他炎性细胞到皮肤，引起角质形成细胞过度增殖和异常分化 ，导致表皮增厚，形成鳞屑斑块。

Bimekizumab在IMQ诱导的B-hIL17A/hIL17F小鼠银屑病模型中的疗效评价

A.每日红斑评分；B.每日脱屑评分；C.各组累计得分；D.各组累积评分曲线下面积；E.背部皮肤H&E染色；F.表皮厚度；G.组织病理学评分。(双因素方差分析或单因素方差分析；* p< 0.05， *** p< 0.001， **** p< 0.0001)。

斑秃

Alopecia areata

斑秃（Alopecia areata）是指非瘢痕性的局部性脱发，是目前困扰年轻人的重要疾病之一，临床表现为突发的局部无瘢痕性脱发，头皮无明显炎症发生。斑秃的发生率约为2%，男性发病率略高于女性，可影响任何年龄段，尤以儿童和年轻成年人为多^[12]。

在受到外界刺激或遗传因素、内分泌失调的情况下，毛囊角质形成细胞中的活性氧水平升高，氧化应激诱导 MHC-I 多肽相关性序列 A（MICA）表达，导致 NK 细胞活化和分泌γ干扰素（IFN-γ）。IFN-γ诱导 MHC-I 分子表达，递呈抗原给 T 细胞，引起免疫系统攻击机体自身毛囊，导致毛囊萎缩、减少，进一步产生斑秃症状^[13]。

(Nat Rev Dis Primers. 2017 Mar 16;3:17011. doi: 10.1038/nrdp.2017.11.)

目前，临床上常采用外用药物治疗斑秃，最常见的为米诺地尔，可促进血管扩张，促进毛囊细胞的增殖和活性，延长毛发生长的生长期。此外如氢化可的松、克劳苯、地塞米松等类固醇激素药物可用于减轻免疫反应并促进头发再生。

随着生物疗法的兴起，针对治疗斑秃抗体药物的研究也逐渐增加。JAK/STAT信号通路阻断剂是目前治疗斑秃的一种新疗法，如托法替尼、巴瑞替尼等JAK抑制剂，可减轻IL-4、IL-6、IL-15等细胞因子的促炎作用，刺激毛母细胞增殖，促进毛发进入生长期^[14]。统计发现，研发成功以及处于临床试验的抗体药物主要针对于IL-17, IL-23, IL-12,以及TNF-α等在特应性皮炎发病机制中具有重要作用的靶点。针对银屑病建立动物模型研究时常用的造模药物为咪喹莫特。

IMQ诱导的斑秃动物模型

咪喹莫特（Imiquimod，IMQ）是促进免疫细胞分泌IL-23、IL-6、TNF-α等促炎因子，激活Th17细胞，分泌IL-17，招募和激活更多的免疫细胞，局部炎症反应导致毛囊损伤，干扰毛发生长周期，最终引起脱发。这种模型也有助于发现新的治疗靶点和药物应用，促进治疗斑秃的新策略的开发。

IMQ诱导的C57BL/6 和 C3H/HeJ小鼠斑秃模型

小鼠在第0、2、4、7、9、11天局部涂抹咪喹莫特80 mg，在第2、4、7、9、11、14天记录脱发图片(B)，使用Image J软件计算脱发面积(D)；收集颈部皮肤进行IHC (A) 和 H&E染色(C)。

人源化小鼠为自身免疫疾病的研究中提供了强有力的支持，能够帮助科学家深入理解疾病机制、评估新疗法的效果并推动个体化治疗的发展。目前百奥赛图开发了一系列与自免皮肤疾病相关的小鼠品系，可用于快速筛选相应的抗体药物。

特应性皮炎相关靶点人源化鼠

银屑病相关靶点人源化鼠

银屑病、特应性皮炎和斑秃是三种重要的自身性免疫皮肤病，各有独特的发病机制和临床表现。虽然目前已经有了多种治疗方法，但仍面临较大的挑战。百奥赛图希望通过不断的研究和临床试验，能够为患者提供更有效的治疗方案，提高他们的生活质量。让我们一起关注自身免疫疾病，共同抵御皮肤健康的威胁！

参考文献

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