上月，美国癌症研究协会(AACR)2023年第114届年会在奥兰多成功召开。AACR作为全球成立最早、规模最大的科学组织，一直致力于全面、创新和高水准的癌症领域的研究和探索。

据统计，2023年AACR肿瘤年会吸引了来自2800多家企业的2.5万多名专家学者的参与，近500家中外药企的7300多份Poster予以公布。

其中，化药与生物药比例为5:4，单抗、双抗、ADC占据生物药数量60%以上。今年的热门靶点TOP5依然是：EGFR、HER2、PD-1、CD3和PD-L1，双抗靶点以CD3、 PD1、PDL1居多，ADC靶点多为HER2、TROP2、FRα，等。

分析AACR展出的多款双抗药物，不难发现，许多热门靶点的竞争依然非常激烈，也有许多老靶点步入了全新赛道，更有许多新组合开始崭露头角。

今年的热门生物药赛道中双/多特异性抗体按照靶点的组合类型可分三类：1、Engager类：基于T细胞的CD3双抗，基于NK细胞的CD16双抗等；2、双TAA类（包含双抗ADC）；3、双免疫检查点/双免疫调节剂类。

1.Engager类

安斯泰来：ASP2138

ASP2138，CLDN18.2 x CD3双抗，T细胞连接器概念药物，主要用于治疗CLDN18.2阳性的胃或胃食管交界处腺癌、胰腺癌，目前处于I/Ib期临床中。

ASP2138是一种基于免疫球蛋白G (IgG)的非对称2+1形式的T细胞双特异性抗体，包含双价人源化抗CLDN18.2抗原结合片段和单价抗CD3单链可变片段。

临床前研究中，ASP2138显示出与CLDN18.2和CD3的选择性结合，而不与CLDN18.2的其他同源物和亚型结合。同时对表达CLDN18.2的胃癌或胰腺癌细胞具有细胞毒性，并促进INF-γ的生成和T细胞激活标志物的表达。细胞毒活性取决于效应细胞与靶细胞的比例以及肿瘤细胞上CLDN18.2的表达。在人PBMC移植的NOG小鼠模型中，ASP2138对表达CLDN18.2的胃癌具有抗肿瘤作用。综上所述，ASP2138有望通过与CLDN18.2和CD3的选择性结合导致T细胞激活，对表达CLDN18.2的肿瘤细胞产生细胞毒性，从而发挥临床效果。

2.双TAA类

阿斯利康：AZD9592

AZD9592，一款潜在First-in-Class EGFR x c-MET双抗ADC药物，旨在解决奥希替尼耐药问题，目前处于I期临床研究中。

topoisomerase 1 inhibitor (TOP1i) cytotoxic payload

临床前数据结果显示，AZD9592抗体采用了经临床验证的DuetMab单价双特异性IgG技术，可选择性地结合EGFR和c-Met，但相较于EGFR对c-Met具有更高的亲和力（>15倍），旨在减少正常组织中EGFR驱动的毒性。研究认为，AZD9592在临床前模型中具有良好的疗效和安全性，在多种临床试验中均具有不同的治疗潜力。

3.双免疫检查点类

康宁杰瑞：KN052

KN052，全球首个进入人体临床研究阶段的PD-L1 x OX40双抗，能够同时识别PD-L1与OX40，可有效阻断PD-L1与PD-1的相互作用，并激活OX40信号通路。目前正在中国开展Ⅰ期临床研究。

临床前研究显示，KN052具有可接受的药代动力学与安全性，抗肿瘤活性明显强于两个单靶点对照抗体单用及联用。

单次给药后药代动力学数据显示，在3-30mg/kg剂量范围内药代动力学参数呈线性，且在雌性和雄性动物中没有明显差别。在MC38和MCA205小鼠模型中，KN052 3mg/kg和15mg/kg有明显的抗肿瘤效果，且对肿瘤有长期的抑制作用。

每年AACR年会上都会公布癌症治疗最新进展，而几乎所有的结果都离不开在动物模型上的研究。百奥动物自主研发了一系列的动物模型，可供多领域、泛癌种进行选择研究。

1.Engager类

B-hCD16A mice

基于hCD16A的抗体的抗肿瘤活性

(A)基于hCD16A的抗体抑制B-hCD16A小鼠的MC38肿瘤生长。(B)治疗期间的体重变化。如图A所示，基于hCD16A的抗体能有效控制B-hCD16A小鼠的肿瘤生长，表明B-hCD16A小鼠为体内评估基于hCD16A的抗体提供了一个强大的临床前模型。数值表示为均值±SEM。

B-hCD3E mice

CD3 x EpCAM BsAb疗效评价

将MC38-hEpCAM细胞接种于B-hCD3E小鼠皮下。当肿瘤体积约为(100±20)mm3时，将小鼠分为对照组和治疗组。结果表明，与对照组相比，抗小鼠CD4(一种CD4耗竭抗体)与双特异性抗hCD3E x hEpCAM抗体联用具有更好的抗肿瘤活性。

B-NDG mice

PBMC重建B-NDG小鼠评价双抗体内药效

使用人PBMC细胞重建的B-NDG小鼠进行CD3 x Claudin18.2双特异性抗体有效性研究。(A)抗hCD3×Claudin18.2双特异性抗体（AMG 910类似物）可抑制人PBMC重组B-NDG小鼠中的NUGC4肿瘤生长。(B)给药期间的体重变化。CD3×Claudin18.2双特异性抗体表现出明显的肿瘤抑制作用。结果表明，用重组PBMC建立B-NDG小鼠CDX肿瘤模型为抗体的体内评价提供了有力的临床前模型。数值表示为平均值±SEM。

2.双TAA类

B-NDG mice

YH013抑制肺癌PDX模型的肿瘤生长

YH013（EGFR x MET双抗ADC）在重度免疫缺陷B-NDG小鼠的多种肺癌PDX模型中显示出强大的抗肿瘤活性。5~6周龄雌性B-NDG小鼠皮下植入BP0101和BP0638肺癌PDX，平均肿瘤体积分别达到252~255mm3和267mm3后随机分组(D0)。免疫组织化学法检测BP0101和BP0638 PDXs中EGFR和MET的表达。

3.双免疫检查点类

B-hPD-L1/h4-1BB mice

PD-L1 x 4-1BB双抗疗法

(A)抗4-1BB抗体和抗PD-L1/4-1BB双特异性抗体抑制B-hPD-L1/h4-1BB小鼠B16F10-hPD-L1肿瘤生长。(B)治疗期间体重变化。如图A所示，与PBS和抗4-1BB抗体组相比，双特异性抗体在B-hPD-L1/h4-1BB小鼠中更有效地控制肿瘤生长，表明B-hPD-L1/h4-1BB小鼠为体内评估抗hPD-L1抗体、抗h4-1BB抗体或相关双特异性抗体提供了一个强大的临床前模型。值表示为平均值±SEM。

双/多免疫检查点小鼠模型列表

2023年的AACR告一段落，从数据来看，双抗药物的权重明显越来越大。相信还会有更多有潜力的双抗组合在未来被挖崛，也会有更多的双/多抗体动物模型被研发，未来生物医药的走向将愈加清晰。