B细胞是一类具有抗体分泌能力的细胞，来源于骨髓的多功能干细胞。一方面，B细胞受抗原刺激后，会增殖分化出大量浆细胞，分泌抗体并在血液中循环，通过抗体介导的细胞毒性（ADCC）来间接行使功能；另一方面，B细胞作为一种抗原递呈细胞，能够直接激活T细胞和巨噬细胞，这一功能在肿瘤微环境中尤为突出。

肿瘤微环境（TME）指的是肿瘤产生和生活的内环境，其中不仅包括肿瘤细胞本身，还包括与肿瘤细胞有密切联系的成纤维细胞，免疫和炎性细胞，胶质细胞等各种细胞。在过去的十几年中，免疫细胞在控制癌症发生发展的过程中的作用机制已经逐渐清晰，T细胞对肿瘤免疫监视的作用得到广泛的研究，但对B细胞的研究相对较少。近年来一些研究发现，B细胞在抗肿瘤免疫中发挥着巨大的作用，其存在和功能可以作为癌症预后的一个重要因素。浆细胞浸润的肿瘤区域，即使数量很少也能产生大量的细胞因子和抗体，从而驱动ADCC和吞噬作用，补体激活以及增强树突状细胞的抗原呈递作用，促进肿瘤免疫。

1、B细胞介绍

B细胞来源于骨髓，由干细胞发育而来。在骨髓B细胞的早期阶段，它们选择基因片段编码两种组成 B 细胞受体（BCR）的蛋白质，这些受体继而在B细胞表面占据位置。抗体分子几乎与B细胞受体完全相同，唯一的区别是在其重链末端缺乏锚定于细胞膜的蛋白序列，由于缺乏这种序列，抗体分子被运出B细胞，自由地到达全身各处，行使自己的职责。

图一 B细胞的发育和成熟

当B细胞受体（BCR）被可溶性抗原或膜结合型抗原结合时，B细胞就会被激活。B细胞的活化分为两种情况，即T细胞依赖性活化和T细胞非依赖性活化。B细胞通过抗原内吞和MHCII呈递，并被CD4+T细胞识别。B细胞通过表面的CD40受体与CD40L配体结合，从而分化记忆细胞和浆细胞，此即T细胞依赖性活化；另一种情况下，B细胞被细菌的脂多糖或DNA片段等刺激，通过细胞表面的TLR受体提供第二信号并直接活化，在不生成记忆B细胞的情况下产生强烈的抗体反应，此即T细胞非依赖性活化。B细胞活化过程中的一个主要负调节因子是CD22，通过与CD22L相互作用来保持自身耐受。

B细胞和浆细胞可能通过多种机制促进肿瘤生长。通过释放免疫抑制细胞因子促进免疫抑制性细胞的形成，或抑制效应T细胞的抗肿瘤反应。但同时B细胞和浆细胞也会发挥抗肿瘤免疫效应。浆细胞分泌肿瘤细胞特异性IgG1抗体，其Fc段分别与NK细胞和巨噬细胞表面的FcγR结合，发挥ADCC和吞噬肿瘤细胞的作用。B细胞还参与向CD4+和CD8+T细胞呈递肿瘤抗原、释放细胞因子促进抗肿瘤免疫、通过颗粒酶B直接攻击肿瘤细胞等过程。

图二 B细胞在肿瘤微环境中的作用

2、针对B细胞的治疗策略

B细胞肿瘤是最主要的淋巴瘤（占3/4），可分为前B细胞肿瘤和成熟B细胞肿瘤两大类。前B淋巴细胞可细分为前B淋巴母细胞淋巴瘤（pre-B LBL）和前B细胞急性淋巴细胞白血病（pre-B ALL）。成熟B细胞肿瘤可分为B细胞慢性淋巴细胞性白血病（B-CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、淋巴浆细胞样淋巴瘤（LPL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡淋巴瘤（FL）、结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、Burkltt淋巴瘤等。  对B细胞肿瘤主要的治疗药物包括抗体药（CD19, CD20, CD22, CD40等），抑制信号通路药物（布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂BTKi，脾酪氨酸激酶抑制剂SYKi，Bcl-2抑制剂，蛋白酶体抑制剂）和干细胞抑制与细胞治疗。

除此之外，B细胞清除（B cell depletion，BCD）可以作为B细胞相关自身免疫性疾病（如RA,SLE等）的主要治疗策略，基于此诞生了包括Rituximab（CD20抗体）在内的经典药物。其多数靶点为B细胞表面抗原，包括CD20（Pro-B和浆细胞不表达），CD38（浆母细胞，浆细胞表达），CD138（浆细胞表达）等。

对于感染性疾病，激活B细胞以产生抗体在防御感染源中至关重要。

为了更好的研究和开发B细胞相关疗法，百奥动物开发了一系列B细胞靶点人源化小鼠，助力相关药物的临床前药效评估。

下面以B-hCD38 mice的数据为例：

B-hCD38 mice

抗人CD38抗体在B-hCD38小鼠中的抗肿瘤活性

(A) 抗人CD38抗体（内部合成）抑制了B-hCD38 mice体内B-hCD38-luc E.G7-OVA肿瘤的生长。将小鼠T淋巴细胞瘤B-hCD38-luc E.G7-OVA细胞通过尾静脉注射到纯合B-hCD38 mice（雌性，6周龄，n=6）中。当总通量达到约106Ig时，对小鼠进行分组，用抗人CD38抗体处理。（B）治疗期间体重发生变化。如图A所示，抗人CD38抗体可以有效控制肿瘤生长。

参考文献

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