导读

趋化因子是一类分子量小的细胞因子，其主要作用是在稳态和病理条件下募集白细胞亚群，又被称为趋化性细胞因子。根据其主要蛋白质结构的前两个半胱氨酸（C）残基的位置，将趋化因子分为 C 、CC 、CXC 和 CX3C 趋化因子四大亚家族，其主要负责参与调控机体的器官发育、免疫监视、宿主防御和组织更新等生理过程。

趋化因子也可以根据其表达和功能分为炎性趋化因子和稳态趋化因子。炎症性细胞因子在炎症部位迅速分泌，从而将效应细胞募集到发炎组织中；而稳态趋化因子在生理条件下组成性表达并在细胞迁移和归巢中发挥作用，因此趋化因子在协调炎症及正常状态下的体内细胞群定位中发挥核心作用。  

图1.趋化因子配体与受体^[1]

趋化因子受体表达于细胞表面，是与G蛋白偶联的7次跨膜蛋白，趋化因子就是与受体结合后传递细胞信号的，故受体根据其结合的趋化因子亚家族来命名，如 XCR、CCR、CXCR、CX3CR 等。这些受体负责调控多条细胞信号通路，如调动肌动蛋白聚合、细胞骨架重排、粘着斑组装和解聚，此外也在细胞存活等生命活动中发挥着重要作用。

图2.趋化因子信号通路图^[2]

此外，趋化因子还参与多种癌症发展过程，如血管生成、转移、癌细胞增殖、干性和侵袭性，是疾病进展的关键决定因素，对治疗反应和患者预后有很大影响。由于它们在癌细胞和免疫浸润细胞中重要的调节功能，使得趋化因子配体及其受体成为非常强大的治疗靶点。

趋化因子的靶向治疗

目前，国内外已有多家药企开启了针对趋化因子及其受体的药物开发，其中临床已批准的靶向趋化因子的药物包括：2012年上市的抗CCR4抗体（Mogamulizumab）和2007年上市的CXCR4拮抗剂（Maraviroc）等，用于治疗恶性血液瘤。此外，还有更多的针对不同趋化因子受体-配体轴作为癌症治疗策略的多种努力，这些治疗策略目前已表现出巨大的潜力，正处于临床开发中。

数据来源于科睿唯安

趋化因子及其受体对于维持机体稳态具有重要意义。然而一旦趋化因子活性失控，则会导致慢性炎症和自身免疫性疾病。针对一系列疾病靶点的研究机理，BioMice百奥动物自主开发了CCR家族靶点人源化小鼠，包括CCR1-CCR9，可以为该靶点药物的开发提供有效的临床前药效评价工具，助力靶向药物研究。

B-hCCR1 mice

基本信息

蛋白表达分析

通过流式细胞术检测野生型C57BL/6和纯合B-hCCR1小鼠中CCR1的蛋白表达。收集野生型C57BL/6和纯合B-hCCR1小鼠的腹腔巨噬细胞，并用种属特异性抗CCR1抗体进行流式细胞术分析。结果显示：鼠CCR1仅在野生小鼠中检测到，人CCR1仅在纯合B-hCCR1小鼠中检测到。

B-hCCR2 mice

基本信息

蛋白表达分析

通过流式细胞术检测野生型C57BL/6和纯合B-hCCR2小鼠中CCR2的蛋白表达。收集野生型C57BL/6和纯合B-hCCR2小鼠的骨髓，并用种属特异性抗CCR2抗体进行流式细胞术分析。结果显示：鼠CCR2仅在野生小鼠中检测到，人CCR2仅在纯合B-hCCR2小鼠中检测到。

B-hCCR3 mice

基本信息

蛋白表达分析

通过流式细胞术检测野生型C57BL/6和纯合B-hCCR3小鼠中CCR3的蛋白表达。收集野生型C57BL/6和纯合B-hCCR3小鼠的骨髓，并用种属特异性抗CCR3抗体进行流式细胞术分析。结果显示：鼠CCR3仅在野生小鼠中检测到，人CCR3仅在纯合B-hCCR3小鼠中检测到。

B-hCCR4 mice

基本信息

蛋白表达分析

通过流式细胞术检测野生型C57BL/6和纯合B-hCCR4小鼠中CCR4的蛋白表达。收集野生型C57BL/6和纯合B-hCCR4小鼠的脾细胞，并用种属特异性抗CCR4抗体进行流式细胞术分析。结果显示：鼠CCR4仅在野生小鼠中检测到，人CCR4仅在纯合B-hCCR4小鼠中检测到。

B-hCCR4小鼠的T细胞能与抗人CCR4抗体结合

通过流式细胞术（FACS）分析B-hCCR4小鼠的T细胞结合抗人CCR4抗体的能力。收集B-hCCR4 小鼠的脾细胞（雌性，6周龄），使用FACS检测T细胞与抗人CCR4抗体（内部合成）的结合。结果显示：与同型对照相比，B-hCCR4小鼠的T细胞可以很好地结合抗人CCR4抗体。

B-hCCR5 mice

基本信息

蛋白表达分析

通过流式细胞术检测野生型C57BL/6和纯合B-hCCR5小鼠中CCR5的蛋白表达。收集野生型C57BL/6和纯合B-hCCR5小鼠的腹腔冲洗液，并用种属特异性抗CCR5抗体进行流式细胞术分析。结果显示：鼠CCR5仅在野生小鼠中检测到，人CCR5仅在纯合B-hCCR5小鼠中检测到。

B-hCCR6 mice

基本信息

蛋白表达分析

通过流式细胞术检测野生型C57BL/6和纯合B-hCCR6小鼠中CCR6的蛋白表达。收集野生型C57BL/6和纯合B-hCCR6小鼠的脾细胞，并用种属特异性抗CCR6抗体进行流式细胞术分析。结果显示：鼠CCR6仅在野生小鼠中检测到，人CCR6仅在纯合B-hCCR6小鼠中检测到。

B-hCCR7 mice

基本信息

蛋白表达分析

通过流式细胞术检测野生型C57BL/6和纯合B-hCCR7小鼠中CCR7的蛋白表达。收集野生型C57BL/6和纯合B-hCCR7小鼠的脾细胞，并用种属特异性抗CCR7抗体进行流式细胞术分析。结果显示：鼠CCR7仅在野生小鼠中检测到，人CCR7仅在纯合B-hCCR7小鼠中检测到。

B-hCCR8 mice

基本信息

蛋白表达分析

人CCR8在纯合B-hCCR8小鼠肿瘤中CD4+ T细胞和Treg细胞均可检测到，但在脾细胞和血细胞中不能检测到。鼠CCR8在野生型小鼠的肿瘤中可检测到，脾细胞中弱表达，而在血细胞中不表达。

血常规检测

收集野生型C57BL/6和B-hCCR8小鼠的外周血进行血常规检测（n=8，雌性，9周龄），结果显示：B-hCCR8小鼠的各指标与野生C57BL/6小鼠无明显差异，表明CCR8的人源化未改变血细胞的组成及形态。

血生化检测

收集野生型C57BL/6和B-hCCR8小鼠的血清进行血生化检测（n=8，雌性，9周龄），结果显示：B-hCCR8小鼠的各指标与野生C57BL/6小鼠无明显差异，表明CCR8的人源化未影响小鼠的肝、肾功能及脂肪代谢能力。

抗人CCR8抗体药效验证

抗人CCR8抗体在B-hCCR8小鼠接种MC38模型和B-Tg(hCCL1) MC38模型中均有较好的抑瘤效果。TILs分析显示：抗人CCR8抗体给药组(G2、G4)与未给药组(G1、G3)相比，总的Tregs和hCCR8+ Tregs的比例显著性降低。

B-hCCR9 mice

基本信息

蛋白表达分析

通过流式细胞术检测野生型C57BL/6和纯合B-hCCR9小鼠中CCR9的蛋白表达。收集野生型C57BL/6和纯合B-hCCR9小鼠的胸腺细胞，并用种属特异性抗CCR9抗体进行流式细胞术分析。结果显示：鼠CCR9仅在野生小鼠中检测到，人CCR9仅在纯合B-hCCR9小鼠中检测到。

趋化因子受体及其配体的相互作用非常复杂，尽管面临挑战，但目前还是有大量针对不同趋化因子受体的抑制剂正在临床前研究或临床试验阶段，可以相信未来趋化因子受体抑制剂将在调节TME的组成并优化患者的免疫反应方面发挥重大作用，为肿瘤患者带来更多希望。

参考文献

[1] Märkl, F., Huynh, D., Endres, S. & Kobold, S. Utilizing chemokines in cancer immunotherapy. Trends in Cancer 8, 670–682 (2022)

[2] R&D Systems.lnc.The Chemokine Superfamily: Critical Regulators of Homeostasis & Inflammation，2019