免疫治疗是通过药物诱导增强或抑制机体的免疫反应以达到治疗疾病的目的，分为激活免疫疗法和抑制免疫疗法。涉及的免疫治疗药物有多种，如抗体药、细胞治疗、细胞因子药物。细胞因子通过与其受体相结合调节细胞生长分化，调控免疫应答。在细胞因子受体中，I类细胞因子受体超家族是最大的一个家族，IL2的受体属于其中之一。

图1. 细胞因子受体五个超家族的结构^[1]

 IL-2（Interleukin-2）的受体是由三条链组成的异源三聚体，分别称为α (CD25)，β (CD122)和γ (CD132)。IL2RA（Interleukin-2 receptor subunit alpha）又称为CD25、p55，是一种55kDa的I型跨膜蛋白。主要表达在脾脏、淋巴结等组织，Treg细胞、嗜碱性粒细胞、活化的T细胞等细胞表面。

图2. IL2主要信号通路^[2]

 IL2RA可通过控制Treg细胞活性参与免疫耐受的调节，Treg细胞可以抑制效应T细胞的活化和增殖。利用CD25抗体特异性杀伤Treg细胞，进而解除免疫抑制，被视为抗肿瘤治疗的重要途径。

图3.Treg的免疫抑制机制

（来源创药网）

 目前，检索该靶点有在研药物104项，其中抗体类药物47项，已上市药物2项，其余大部分都在临床前研究阶段，对该靶点的药物研究较多；适应症主要集中在肿瘤（淋巴瘤和实体瘤）及自身免疫疾病（器官移植后的免疫排斥）。

表1. IL2RA部分药物研究进展

（整理自科睿唯安数据库）

 2021年11月25日，由绿叶制药集团旗下子公司博安生物的研究人员在Nature子刊Scientific Reports上发表了《Two novel human anti-CD25 antibodies with antitumor activity inversely related to their affinity and in vitro activity》研究性论文。

图4. 文章发表截图

（来源：《Scientific Reports》）

 研究人员筛选获得的抗人CD25抗体，不会阻断IL-2信号通路，对Treg细胞有适度的、特异的杀伤作用，解除肿瘤微环境的免疫抑制，对早期肿瘤和晚期肿瘤均有较好的治疗效果。

 研究中他们借助百奥动物（BioMice）自主开发的B-hIL2RA小鼠完成了抗人CD25抗体体内药效验证，B-hIL2RA人源化MC38肿瘤模型研究表明，BA9和BT942（两种抗人CD25抗体）都能够显著降低小鼠肿瘤负荷，但在实验后期BT942表现出更强的体内抗肿瘤效果。结果如下：

 图5. BA9和BT942对B-hIL2RA小鼠MC38肿瘤模型早期和晚期治疗的抗肿瘤作用。 (a)早期治疗：使用vehicle和抗人CD25抗体治疗接种在B-hIL2RA小鼠上的MC38肿瘤(n=8/组)。随机将B-hIL2RA小鼠按体重分组，在接种肿瘤前一天分别给予抗人CD25抗体处理 (10 mg/kg，i.p），vehicle组为对照，次日（第0天）将MC38细胞（5x105）皮下注射到小鼠体内。随后，每周2次，腹腔注射给药。(b)晚期治疗：使用vehicle和抗人CD25抗体治疗接种在B-hIL2RA小鼠上的MC38肿瘤(n=8)。第0天将MC38细胞（5x105）皮下注射到小鼠体内，当肿瘤生长到50-60 mm3(第5天)时开始接受抗体治疗(10 mg/kg，i.p，每周2次)，P值采用双向方差分析计算(*P＜0.05, **P＜0.01, ***P＜0.001)。

 图6. BA9和BT942治疗B-hIL2RA小鼠MC38肿瘤后的免疫细胞群分析。(a-e)早期治疗MC38肿瘤后CD4+ T、CD8+ T、Foxp3+ (Treg)和hCD25+Foxp3+细胞群百分比的定量分析。同时分析CD8+/Treg细胞比值。P值由单向方差分析获得，数据以平均SEM表示。(f-j)肿瘤晚期治疗后CD4+ T, CD8+ T, Foxp3+ (Treg)和hCD25+Foxp3+细胞群百分比的定量分析。同时分析CD8+/Treg细胞比值。P值由单向方差分析获得，数据以平均SEM表示。没有标签的条形图表明没有观察到统计学意义。

 肿瘤治疗后的免疫细胞群分析显示，相对于BA9治疗，BT942在肿瘤早期或者晚期治疗中能够促进CD45+、CD3+ T、CD4+和CD8+ T细胞的增长。BA9和BT942均降低了hCD25+Foxp3+和Foxp3+(Treg)细胞在早期和晚期治疗中的比例（图6c,d,h,i），但是BT942治疗后具有较多hCD25+Foxp3+细胞残留，这与BT942弱ADCC活性一致。

 从目前的研究数据来看，BT942可特异且适度地杀伤Treg细胞。也可用于与PD-1抗体协同治疗，有望在一定程度上弥补当前PD-1疗法的不足，具有良好的抗肿瘤治疗前景。BT942或将成为博安生物在实体瘤治疗领域的又一利器。

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表2. 百奥动物（BioMice）IL2R相关产品列表

参考资料

[1]. Wardhan and P. Mudgal, Textbook of Membrane Biology. Springer Nature Singapore Pte Ltd. 2017 R.

[2]. Wei Liao, Jian-Xin Lin, and Warren J. Leonard1, Interleukin-2 at the Crossroads of Effector Responses, Tolerance, and Immunotherapy. Immunity 38, January 24, 2013.

[3]. Deyong Song, Xiu Liu1, Chuangchuang Dong, et al. Two novel human anti-CD25 antibodies with antitumor activity inversely related to their afnity and in vitro activity. Scientifc Reports, (2021) 11:22966.

[4]. https://mp.weixin.qq.com/s/VBMHNuZSTNiq1UT0t6-Bqg