泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种慢性、全身炎症性疾病。脓疱型银屑病患者发病常累及多个器官且会导致致命后果，临床表现为红斑基础上急性发作的多发无菌性脓疱，同时伴有发热、肌痛、白细胞增多等中毒症状，病情反复呈周期性发作。

 目前GPP的诊断和治疗仍面临着巨大挑战，有关GPP的研究也在不断涌现，IL-36为皮炎、炎症性肠病等自身免疫性疾病治疗提供了新思路与新方向。

基因功能简介

 1999年IL-36被发现，细胞因子的IL-36亚家族属于IL-1超家族，IL-36α（IL-1F6），IL-36β（IL-1F8），IL-36γ（IL-1F9）为IL-36受体激动剂，结合IL-36受体，促进炎症；IL-36Rα（IL-1F5）不能结合IL-36受体，没有信号传导，是受体拮抗剂，拮抗炎症。

IL-36作用靶细胞及功能^[1]

 IL-36受体由IL-36特异性亚基IL-36R和共受体IL-1R辅助蛋白(IL-1RAcP)组成。

 1）IL-36R广泛表达于多种细胞类型上，包括CD4+ T细胞以及皮肤、肠道和肺等组织的上皮细胞，促进炎症细胞因子产生；

 2）激活成纤维细胞，分泌GM-CSF，IL-6，产生胶原蛋白；

 3）IL-36细胞因子的表达已被证明发生在不同部位，包括肺和皮肤，并且可以来源于不同的细胞类型，包括角质形成细胞、支气管上皮以及巨噬细胞，分泌炎症因子IL-6等。

IL-36信号通路^[2]

 IL-36受体激动剂与其特异性受体IL-36R结合，并启动IL-1RAcP的募集，形成功能性IL-36R复合物，随后激活NFkB和MAPK，并促使免疫应答，包括细胞因子/趋化因子产生、树突状细胞(DC)成熟和T细胞分化。用IL-36R天然拮抗剂、IL-36Ra和IL-38或单克隆抗体阻断IL-36R复合物后，通过IL-36R的信号转导受阻，阻断促炎性细胞因子的诱导和细胞增殖。

 IL-36R是治疗许多上皮介导的炎症性疾病的一个有吸引力的靶点，包括银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘和慢性阻塞性肺疾病。

IL-36药物研究进展

 根据中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的IL-36R单抗BI 655130（spesolimab）注射液被纳入拟突破性治疗品种的适应症为泛发性脓疱型银屑病（GPP）。

 公开资料显示，BI655130是一款“first-in-class”在研新药，可阻断白细胞介素-36受体（IL-36R）的作用，具有治疗皮肤病、掌跖脓疱病、溃疡性结肠炎等多种炎症性疾病的潜力，全球范围内已进入3期临床试验阶段。

针对目前IL36R类靶点临床在研药物最新进展如下表所示：

整理自科睿唯安数据库

 百奥动物自主开发的B-hIL36R小鼠，能够为银屑病相关研究提供有效的药物评价模型。

基本信息

IL36R表达的IHC分析

 纯合子小鼠和野生鼠进行银屑病造模后，IHC检测皮肤和小肠组织。(A)小肠IL36R表达；(B)皮肤中IL36R表达。

 通过IHC和抗IL36R抗体分析组织，在WT小鼠中可检测到小鼠IL36R。由于抗体的交叉反应性，在纯合子B-hIL36R小鼠中可检测到人 IL36R。箭头表示IL36R染色阳性的组织细胞（棕色）。

免疫细胞亚群分析

脾脏白细胞亚群分析

 从雌性C57BL/6和B-hIL36R小鼠（n=3，7周龄）中分离脾细胞。对脾细胞进行流式细胞术分析，以评估白细胞亚群。纯合B-hIL36R小鼠中T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞、粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的百分比与C57BL/6小鼠相似，证明IL36R人源化不会改变这些细胞类型在脾脏中的发育、分化或分布。

脾脏T细胞亚群分析

 从雌性C57BL/6和B-hIL36R小鼠（n=3，7周龄）中分离脾细胞。对脾细胞进行流式细胞术分析，以评估T细胞亚群。纯合B-hIL36R小鼠小鼠中CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和Tregs的百分比与C57BL/6小鼠相似，证明IL36R人源化不会改变这些细胞类型在脾脏中的发育、分化或分布。

淋巴结中白细胞亚群分析

 从雌性C57BL/6和B-hIL36R小鼠（n=3，7周龄）中分离淋巴结。对白细胞进行流式细胞术分析，以评估白细胞亚群。纯合B-hIL36R小鼠中T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞、粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的百分比与C57BL/6小鼠相似，证明IL36R人源化不会改变这些细胞类型在淋巴结中的发育、分化或分布。

淋巴结中T细胞亚群分析

 从雌性C57BL/6和B-hIL36R小鼠（n=3，7周龄）中分离白细胞。对T细胞进行流式细胞仪分析，以评估T细胞亚群。纯合B-hIL36R小鼠中CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和Tregs的百分比与C57BL/6小鼠相似，证明IL36R人源化不会改变这些细胞类型在淋巴结中的发育、分化或分布。

血液白细胞亚群分析

从雌性C57BL/6和B-hIL36R小鼠（n=3，7周龄）中分离血细胞。对血细胞进行流式细胞术分析，以评估白细胞亚群。纯合B-hIL36R小鼠中T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞、粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的百分比与C57BL/6小鼠相似，证明IL36R人源化不会改变这些细胞类型在血液中的发育、分化或分布。

血液中T细胞亚群分析

 从雌性C57BL/6和B-hIL36R小鼠（n=3，7周龄）中分离血细胞。对血细胞进行流式细胞术分析，以评估T细胞亚群。纯合B-hIL36R小鼠中CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和Tregs的百分比与C57BL/6小鼠相似，证明IL36R人源化不会改变这些细胞类型在血液中的发育、分化或分布。

参考文献

[1]Markus F Neurath ，IL-36 in chronic inflammation and cancer，Cytokine Growth Factor Rev . 2020 Oct;55:70-79.

[2]Ngo V L, Kuczma M, Maxim E, et al. IL‐36 cytokines and gut immunity[J]. Immunology, 2021.

银屑病药物评估相关模型列表