B7-H3是免疫调节分子B7家族成员，与免疫调节以及肿瘤的生长、侵袭、转移和肿瘤的免疫逃逸密切相关。由于其在免疫逃逸中的作用，B7-H3已成为新的免疫治疗的热门靶点。

 在2021 ASCO年会上，生物制药公司MacroGenics公布了一款靶向B7-H3的ADC正在进行的I期剂量递增临床试验的初步安全性和抗肿瘤活性数据。结果展示出靶向B7-H3的ADC初步的抗肿瘤活性证据，尤其在晚期转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中，9例mCRPC患者中有5例在剂量递增治疗中观察到前列腺特异性抗原(PSA)水平下降≥50%。

 百奥动物自主研发的人源化B7-H3小鼠模型，是验证B7-H3抗体以及其相关药物体内药效的临床前优质动物模型。

基本信息

基因功能介绍

 B7-H3，又称为CD276或者B7RP-2，是I型跨膜蛋白，免疫细胞(如抗原提呈细胞或巨噬细胞)上表达，被认为同时具有共刺激和共抑制的双重免疫作用。起初发现B7-H3可以作为一种共刺激分子活化T细胞，在抗CD3单抗的存在下可刺激CD4+T、CD8+T细胞的增殖，同时增加干扰素-γ的分泌，且在一些动物模型中促进肿瘤特异细胞毒性T淋巴细胞的活化，增强抗肿瘤免疫效应，进而导致肿瘤生长速度减缓^[1]；近年来多项研究显示B7-H3可以抑制T细胞活化，是一种共抑制分子；同种异体的器官移植模型中，使用B7-H3抗体处理的小鼠显示出明显移植排斥反应^[2]；此外，下调B7-H3表达可导致多种肿瘤侵袭相关基因表达改变，通过JAK2/STAT3、STAT3/MMP9、TLR4/NF-κB、MMP2等抑制肿瘤侵入、迁移^[3]。

图1 B7-H3的多重作用^[4]

表型分析

mRNA表达分析

 A&B, 脾脏组织的B7-H3 mRNA表达水平检测（RT-PCR和qPCR）；C，脾脏中B7-H3蛋白水平检测（抗体人鼠交叉）。以上结果表明，人源化小鼠中可以检测到B7-H3的表达。

免疫分型

小鼠脾脏细胞进行免疫分型检测

 纯合子B-hB7-H3小鼠中T(CD4+ T，CD8+T，Treg）、B、NK、单核细胞、DC和巨噬细胞的百分比与C57BL/6小鼠相似。结果表明引入hB7-H3代替其小鼠配对物不会改变这些细胞类型在脾脏中的整体发育、分化或分布。

 我们还检测了淋巴结和血细胞中各类型免疫细胞的比例，结果也显示人源化小鼠与野生型小鼠无差异，数据未展示。

血生化和血常规分析检测

 分离血液和血清，并进行(A)全血细胞计数(CBC)和(B)肝酶谱分析。与C57BL/6对照相比，在B7-H3人源化小鼠中未观察到差异。

抗人B7-H3抗体的体内药效

抗人B7-H3抗体在B-hB7-H3小鼠中的抗肿瘤活性

 (A)抗人B7-H3抗体抑制B-hB7-H3小鼠的hB7-H3 EL4肿瘤生长。小鼠淋巴瘤hB7-H3 EL4细胞皮下植入纯合子B-hB7-H3小鼠(雌性，6-7周龄，n=6)。当肿瘤体积达到约80 mm3时，将小鼠分组，并按A组的剂量和时间表给予抗hB7 - H3抗体。(B)治疗期间体重变化。

 结果表明，抗人B7-H3抗体(enoblituzumab，内部)能够有效控制B-hB7-H3的肿瘤生长，证明B-hB7-H3小鼠为体内评价抗人B7-H3抗体提供了有力的临床前动物模型。

抗人B7-H3抗体与抗小鼠PD-1抗体联合治疗体内药效验证

enoblituzumab和抗小鼠PD-1在B-hB7-H3小鼠中的抗肿瘤活性

 (A)抗人B7-H3抗体联合抗小鼠PD-1抗体抑制B-hB7-H3小鼠MC38肿瘤生长。小鼠结肠癌hB7-H3 MC38细胞皮下植入纯合子B-hB7-H3小鼠(雌性，7-8周龄，n=6)。当肿瘤体积达到约100 mm3时，将小鼠分组，在此期间给予enoblituzumab和抗小鼠PD-1治疗。(B)治疗期间体重变化。

 结果表明，enoblituzumab和抗小鼠PD-1联合给药可改善B-hB7-H3小鼠的肿瘤抑制作用，证明B-hB7-H3小鼠为体内评价mPD-1抗体和hB7-H3抗体联合治疗效果提供了有力的临床前动物模型。数值用平均值±SEM表示。

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参考文献

1. Chapoval Ni. J. Lau, R.  Wilcox,K.  Tamada and L.  Chen .et al. B7-H3: a costimulatory molecule for T cell activation and IFN-gamma production. Nat Immunol .2001.2(3): 269-274.

2. Loos Hedderich, H. Friess and J. Kleeff . B7-h3 and its role in antitumor immunity.Clin Dev Immunol. 2010: 683875.

3. Dong, P., Y. Xiong, et al.(2018). B7H3 As a Promoter of Metastasis and Promising Therapeutic Target. Front Oncol. 8: 264.

4. G. Li,Y. Quan,F. Che et al.B7-H3 in tumors: friend or foe for tumor immunity?.Cancer Chemotherapy and Pharmacology .published online:03 january 2018.