再生元公司（Regeneron），34岁，市值758.30亿美元，9款FDA批准上市的自研药物，30余款处于临床阶段的候选产品，几乎所有管线均为自研。这些光鲜靓丽的背后，其实还有再生元在公司发展初期经历的近20年的至暗时刻。回顾再生元的发展和成长之路，或许可以给在疫情时代中寻求发展的biotech公司一些借鉴和启示。

是谁创立了再生元公司？

1988年，George D. Yancopoulos正是一名意气风发的28岁小伙，从美国纽约哥伦比亚大学医学院获得医学和免疫学博士学位后，刚刚来到波士顿哈佛医学院的Fred Alt实验室做博士后。按理说，拥有这样一份出色的学术简历，George将毫无争议的继续他的学术生涯并最终谋得一个著名研究所或大学的教职，建立自己的实验室。事实也确实如此，那时的George小伙刚刚获得了200万美元的科研经费。

同年，在纽约还有一位同样出色的医生科学家（physician-scientist），他叫Leonard S. Schleifer。那时的他34岁，比George多了一份职场上的经验，对社会也有了更多一分的体悟。那时，Leonard正在康奈尔医学院任教并且在其附属医院任神经病学医师。在这份工作以前，他在弗吉尼亚大学Alfred Gilman实验室做博士生，并最终获得博士学位。但是，就是这样一分亮丽的简历，也没能留住和动摇Leonard的心，他总是想着如何去创业，如何去做一家伟大的公司，像Genetech一样伟大的公司^[1]。

碰巧的是，Leonard遇到了George，两人相遇后交谈甚欢。Leonard劝说George，跟我一起去创业吧，去做一家伟大的公司。George听得也是热血沸腾，可是真的要放弃这来之不易的学术生涯，去冒险创业吗，他还拿不定主意。他想起Alt推荐他去和David Baltimore聊天的场景，那是一位于1975年获得诺贝尔奖的知名教授，勉励他一定要在生命科学领域里继续做下去，否则你将被大家所遗忘。然而，这里所说的在生命科学领域里做下去，一定是在不温不火的教授位子上做下去吗？George也并不能肯定。

一个伟大的甚至是有些风险的想法想要变成现实，是需要一点儿让人看得到的希望来助推的。公司的成立和发展需要资金，Leonard便通过自己的好人脉，说动了投资人，得到100万美元的启动资金。另一边，George的父亲劝说他，你现在“安逸”的工作所拿到的一年3万5美金的工资，在纽约连房子都住不起，你最好还是另谋出路，去打拼，去创业吧！就这样，两个年轻人一拍即合，于1988年在纽约成立了Regeneron公司，寓意regenerating neurons，即神经元再生。

首战不利

正如公司的名字，再生元一开始的研发方向便是Alzheimer’s Disease（AD，老年痴呆）、Amyotrophic lateral sclerosis（ALS，渐冻人症），和Huntington’s Disease（亨廷顿舞蹈症）等神经退行性疾病。年轻气盛的他们准备一上来就去攻克世界上最难的课题。

项目初期的进展令人振奋。George首先将他之前研发的蛋白药物“神经生长因子NGF”带到公司进行开发，数周后，又成功开发出第二个神经系统蛋白质药物“脑源性神经生长因子BDNF”，待研发团队到位后，第三个药物“睫状神经因子CNTF”的开发也获得成功。Leonard亦不负众望，在George研发这些药物的同时，就已同步开展商业化合作的谈判，最终以成药后在日本的销售权获取了日本住友集团1000万美元的研发资金。

1990年，George在公司的科研成果，即其所研发的一种新型神经营养因子的克隆过程，首次在Science杂志上发表^[2]，一时引起业界的极大关注。随后，Amgen公司提出，愿出1500万美元以保障再生元公司的药物研发，来换取约7%的可转换优先股及产品上市后的共享利润。在公司成立的第三年，也就是1991年4月，就在Nasdaq上市了，一共募集了9160万美金！

研发势如破竹，公司上下信心满满。然而，谁知当药物进入临床试验阶段时，就开始事与愿违。1994年，用于治疗ALS的药物CNTF进入三期临床后，患者出现严重副作用而被迫终止，一下子导致公司不得不裁员200多人。1997年BDNF的临床开发也失败了，虽然安全性更好了一些，但和CNTF一样疗效甚微。公司股价立即又暴跌了43%。

高人点拨，公司发展迎来战略转型

这希望到失望的巨大落差给了公司不小的打击。除了心理上的打击，当然还有财务资金上的巨大打击。这一次，Leonard和George终于意识到，药品的开发并不等于科研。处于谷底的他们需要大师的点拨和指导。好在Leonard并没有放弃努力，他最终请来了自己的希腊老乡，前辈，更是医药界的领袖Roy Vagelos，也就是前Merck CEO来出任再生元董事会主席。

Roy Vagelos想必中国人并不会感到陌生。1989年9月11日，Merck公司与中国代表团签署了重组乙肝疫苗技术转让合同，将最新的基因工程乙肝疫苗技术，以700万美元的低价转让给中国。这一伟大举动，极大的造福于中国乙肝病毒的防疫。而这，便是时任Merck董事会主席和总裁的Roy Vagelos所做出的决策。也正是他，在1984年到1994年掌握Merck王权，将公司销售额从45亿提升到了105亿美元。

来到再生元后Roy指出，药物研发并不等于实验室里的科研。药物在小鼠身上的漂亮数据并不等同于在人体上的作用。对于CNTF和BNTF这两款神经因子来说，它们的半衰期非常短但病人用药后却需要很长时间才能到达大脑和神经组织，造成实际药物浓度下降。此外，人接受剂量仅为临床前小鼠接受剂量的1/200，难以取得疗效。分析过之前失败的原因后，Roy又指出，公司并不应该拘泥于神经系统领域，而是应该大大发挥自己在研究细胞信号传导方面的优势，同时从生物学机制比较清楚、临床获益好评估的疾病入手，将自己的药物研发扩展到其他多个领域。

重获新生

听君一席话，胜读十年书。公司重建了战略，将目光转向了细胞因子及细胞因子受体的相关药物开发。不负众望，2000年，基于公司自研的细胞因子捕捉网（Trap）技术开发的IL-1 Trap新药Arcalyst（rilonacept）进入临床。这一次，公司研制的产品没有再一次倒在临床试验阶段。2008年，Arcalyst获FDA批准上市，成为再生元首个获批上市的产品，用于治疗罕见病CAPS（Cryopyrin蛋白相关的周期性自身炎症疾病）。或许是由于药品的适用范围有限，这款药品上市后的销售额并不理想，2008年仅为1100万美元。尽管如此，这一药品的上市无疑为公司重新建立了信心。（2021年，Kiniksa获得了Arcalyst在美所有适应症的权益。）

2003年，再生元与Sanofi公司的前身，Aventis达成合作协议，由再生元出技术，Aventis出资金来共同开发VEGF Trap（ZALTRAP, aflibercept），用于肿瘤治疗。值得一提的是，从那之后，再生元与Sanofi的合作项目越来越多，2009年达到了20多个单抗产品的联合开发。而对于VEGF Trap用于眼科的药物，再生元于2006年与拜耳公司达成合作协议，并在药品上市后进行销售分成。其中，再生元保留美国的销售权益，而拜耳主理美国以外的市场。

终于，2011年11月，FDA批准了眼科VEGF Trap，即Elyea (aflibercept)上市。没有想到，药物一经上市，仅一年的时间便占据了美国wAMD治疗领域22%的市场份额，销售额也一举达到了8.4亿美元。公司股价从原来不足50美元快速腾飞至500多美元^[3]。上市4年后便赶超了原来老牌同概念药物雷珠单抗（由Genetech开发，2006年FDA批准上市）的销售成绩。2016年，再生元又将自己研制的Ang-2抗体Nesvacumab与Eylea联合用药的在美国以外的权益转让给了拜耳。同年，Eylea已占到公司药物销售总额的9成以上，当之无愧的成为再生元的明星产品。时至今日，Eylea已经上市10年多，在全世界已完成注射4000余万剂。

图1. 再生元自1991年上市以来的股价走势（单位：USD）^[3]

势如破竹

有了Eylea的空前成功，再生元在这个阶段加速建立起自己的技术壁垒。一方面是之前提到过的Trap技术，即再生元科学家根据受体配体相互作用机制的研究，形成的一种开发高亲和力因子阻滞抗体的方法。另一方面，则是被称作VelociSuite的一套技术，包括VelociGene, VelociMouse, VelociImmune, VelociMab, VelociT和Veloci-Bi。Veloci，顾名思义，就是Velocity，快。通过这一整套技术，再生元可以快速制备基因编辑动物，鉴定、验证靶点；制备免疫系统人源化小鼠，生产具有多样化的全人单克隆抗体；高通量筛选抗体药物并快速建立细胞系生产线；获得全人TCR构成的T细胞，以结合肿瘤或病毒抗原；并建立生产全人双抗的流水线。

充分考虑了人鼠差异性，以及充分发挥了公司科学研究的特长后，再生元的发展势如破竹，成为了抗体药的业界大拿。目前再生元拥有的7款上市药品当中，有6款都是抗体药。

在炎症领域，公司目前有2款上市药：一款是2017年3月FDA获批的全人源化IL-4R单抗Dupixent (dupilumab)，用于过敏性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎等疾病；另一款是2017年5月FDA批准的IL-6R拮抗剂Kevzara (sarilumab)，用于治疗类风湿性关节炎。在公司最早涉足IL-1阻断药物之后，现在又有了两款重磅的不同白介素通路的阻断药。

在肿瘤治疗领域，目前公司上市的药物有一款，Libtayo，是2018年9月获得FDA批准的用于治疗晚期皮肤鳞状细胞癌的PD-1单抗。

此外，值得一提的是，再生元在心血管和代谢领域也有两款上市药，分别是2015年7月FDA批准的Praluent (alirocumab)和2021年2月FDA批准上市的Evkeeza。Praluent是PCSK9单抗，用于高胆固醇或动脉粥样硬化。之后在2019年和2021年又分别获批了新的适应症，即心脏病、中风、不稳定心绞痛和家族性纯合子高胆固醇血症（HoFH）。Evkeeza是ANGPTL3全人单抗，IgG4亚型，用于HoFH患者的治疗。不知再生元在此领域的布局，是否与其董事会中的两位诺贝尔奖得主有关。这两位诺奖得主在1985年获奖，表彰他们对胆固醇代谢调控的研究，以及由此催生出的降脂类药物 --- 他汀类药物。尽管如此，Praluent和Evkeeza两款药物也需要在市场中打拼，要面对与Amgen的多次专利战，也要面对有力的竞争对手，siRNA药物Inclisiran^[4]。

最后，不得不提的是再生元在传染病与抗病毒领域的杰出表现。1976年首次在刚果出现Ebola病毒并在近40年间频频爆发。病毒感染极高的致死率以及无特效药无疫苗的状况一度令人十分恐慌。2018年正值Ebola疫情肆虐，世卫组织WHO启动“PALM”大型随机临床试验筛药，于2018.11.20.至2019.8.9.间入组了681名患者。所筛选的药物有4款，分别是来源于1995年刚果被感染者血液的mAb114单抗，ZMapp三种嵌合单抗，REGN-EB3再生元自主研发三抗鸡尾酒，和小分子抗病毒药瑞德西韦。结果显示，再生元自研的EB3单抗在死亡率和存活率上都明显优于ZMapp和瑞德西韦，与mAb114相比也略胜一筹。这款近乎是Best-In-Class的药物，却是在短短的6个月时间里研制成功的，这足以说明VelocImmune平台的强大。可喜可贺的是，于2020年10月，这款之前叫EB-3现在叫Inmazeb的药物终于正式获得FDA批准上市，成为FDA批准的第一个治疗Ebola的药物，即三种全人IgG1单抗组成的鸡尾酒疗法。

2020年，一场席卷全球的新冠肺炎给全世界人民都带来了巨大影响。再生元公司更是第一时间发力，再次使用VelocImmune平台，去快速生产和筛选出针对新冠病毒保守Spike蛋白的全人源中和抗体。后期通过机制发现，筛选出的两种中和抗体分别靶向刺突蛋白RBD区域的两个独立不重叠位点，具有协同作用，可以阻断病毒刺突蛋白RBD区域与细胞ACE2受体的结合，阻止病毒进入细胞。这款疗法REGEN-COV在2020年11月就获批EUA的紧急使用权限，成为继礼来单抗之后的第二种抗体疗法。

同年8月，再生元与罗氏合作以增加REGEN-COV在全球的供应能力。罗氏主要负责美国以外的市场。至于美国境内，美国政府已经分别于2020.7.和2021.1.与再生元达成了采购协议，共达280万剂。2020年美国《财富》杂志在评选全球最伟大的25名抗疫领袖里，再生元的首席科学家George D. Yancopoulos赫然在列。尽管随着病毒的变异，FDA近期宣布限制使用再生元的新冠抗体药物，其BLA申请也遭FDA延迟三个月，但这不影响这款药物已让再生元赚得盆满钵满，更不能抹去公司在面临突发疫情时的快速有力的响应。

自研与合作并驱，扩张业务版图

了解完再生元公司的上市药品后，我们再来看看再生元公司处于临床阶段的药物。一大类依然是细胞因子相关的免疫、过敏、炎症类药物，如已获批的两款靶向IL-6R和IL-4R的药物去拓展新的适应症，也有新的炎症因子在研究，如针对IL-36R和IL-33的新抗体。肿瘤领域，再生元布局了多款单双抗，其中的几款正在与Sanofi联合开发。值得一提的是，在研的CD20 x CD3双抗已表现出优于CD19 CAR-T的疗效。2020.4.8. 再生元就这款产品与中国再鼎医药合作，再鼎医药获得此产品在中国等多个地区的开发和独家商业化权利。心血管领域，除了PCSK9和ANGPTL-3，另外两个靶点NPR1和LEPR也在临床开发中。传染病领域，与罗氏合作开发的新冠鸡尾酒疗法正处于临床试验之中。眼科领域的王牌阿柏西普，也正在与拜耳合作开发，积极拓展新的适应症。此外，再生元还布局了一款神经病学的药物，NGF抗体，用于治疗骨关节炎；以及多个罕见病产品。

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随着近年来生物技术的不断涌现，再生元也再不会像从前那样拘泥于一个技术或一个领域，而是积极的投身于最新的药物概念的开发。2014年5月，再生元与Avalanche签订基因治疗协议，用其AAV平台来开发治疗眼部疾病的基因治疗产品。2016年4月，再生元与Intellia合作，用其CRISPR-Cas9基因编辑技术，开发基于CRISPR技术的多达10个靶点的药物，主要侧重于肝病的治疗。同年8月，再生元与Adicet合作，进入uCAR-T领域。2018年8月，再生元与Bluebird公司达成5年合作计划，开发6个细胞疗法来治疗癌症。2019年4月，再生元与Alnylam合作，在未来5年联合开发30个项目，集中在眼科和中枢神经药物领域，欲将其C5抗体Pozelimab和Anlylam的RNAi药物Cemdisiran组合形成组合疗法。最近，2022年4月20日，再生元以2.5亿美元的价格收购了Checkmate制药，获得其先导药物TLR9激动剂vidutolimod，拟用于与其PD-1抗体的抗肿瘤联合治疗。就这样，再生元不断与新技术强强联合，在基因治疗、细胞治疗、核酸药物治疗、新型联合治疗等多个领域都有所布局。同时，坚持自研不收购的再生元也开始积极地探索新的可能。

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再来看看再生元公司的财报，2019年总收入65.6亿美元，名列全球药企第38位，而这一数字在2020年涨到85亿美元、在2021年涨到161亿美元^[5]！纵观再生元自主研发的7款上市药物，EYLEA, Dupixent和新冠抗体药物的销售遥遥领先（表1）。新冠抗体成为了2021年再生元收入的主要增长点，贡献了76亿美元。2021年用于研发的支出达29亿美元，相较于过去两年又有了进一步的增长。据估算，目前一个药物开发的费用平均是43亿美元，其中大药企如罗氏平均需要55亿美元，辉瑞需要78亿美元，赛诺菲需要100亿美元，但再生元只需要7.4亿美元！更多的资金配上更高效的研发，不得不令人赞叹。

表1. 再生元自研上市药物的净销售额^[5]

经营理念与总结

公司前期遭遇的挫折并没有击碎公司以科学为先的初心与梦想，反而借此机会加强了公司对于生物医药行业的洞察力和商业化决策力，让科研发现、药品研发与商业化推广紧密联系在一起。公司每一个重要的岗位都有相应能力最强的人来担当。除了有诺奖得主坐镇董事会，更有极富生物医药商业化经验的Roy Vagelos担任董事长，将公司对科学孜孜不倦的追求与行业发展紧密相连，发挥出其最大的价值。现在的再生元公司已牢牢抓住了时代的脉搏，无论是人才引进，还是果断出手以多种形式合作、并购。未来，我们也期待着能够在中国的创新土壤上长出“中国的再生元”。

参考资料

1. 《制药巨擘的成功密码 – 跨国药企背后的秘密》，Fiona Yu

2. Maisonpierre PC, Belluscio L, Squint0 S, Ip NY, Furth ME, Lindsay RM. Yancopoulos GD. Neurotrophin-3: A neurotrophic factor related to NGF and BDNF. Science 1990; 247: 1446- 1451.

3.  Google NASDAQ: REGN

4.  https://www.novartis.com/news/media-releases/fda-approves-novartis-leqvio-inclisiran-first-class-sirna-lower-cholesterol-and-keep-it-low-two-doses-year

5.  Regeneron 2021 Annual Report