在免疫系统调节中，白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）家族因其多样性和广泛的生物学功能备受关注。今天我们将聚焦IL-1家族的一个重要亚家族——IL-18亚家族，以及其相关的受体靶点，揭示这些靶点在药物研发中的潜力。

IL-18亚家族包括促炎细胞因子IL-18和抗炎细胞因子IL-37，这些细胞因子已被广泛认为在免疫调节中发挥重要作用。

IL-18亚家族是如何在机体发挥作用的？

IL-18是IL-1家族的重要成员，最初被称为干扰素γ（IFN-γ）诱导因子。它不仅参与天然免疫，还能激活辅助性T细胞，诱导强效的Th1型免疫反应。IL-18通过与其特异性受体IL-18R结合，启动细胞内的信号传导，激活NF-κB 和 AP-1 等转录因子，进而促进IFN-γ、TNF-α和IL-1等炎症因子的分泌，增强免疫反应^[1]。同时，IL-18的活性受到IL-18结合蛋白（IL-18BP）的精确调控。IL-18BP作为IL-18的天然拮抗剂，通过与IL-18高亲和力结合，阻止其与IL-18R相互作用，从而抑制IL-18的促炎作用，帮助维持炎症反应的平衡^[2]。

IL-18与IL-12具有协同作用，共同促进免疫反应。作为抗原呈递细胞（APC）响应刺激信号分泌的关键细胞因子，IL-18和IL-12在增强NK细胞活性、促进IFN-γ产生以及调节免疫反应中发挥着至关重要的作用。研究表明，IL-18是NK细胞响应IL-12产生IFN-γ所必需的，两者的共刺激能够显著增强NK细胞的脱颗粒作用和IFN-γ的产生^[1]。这种协同作用在增强机体抗感染和抗肿瘤的免疫能力方面尤为关键。

而IL-37在机体内通过多种机制发挥抗炎作用，主要包括与IL-18Rα和SIGIRR受体结合，抑制促炎性信号通路（如NF-κB和MAPK），减少免疫细胞的活化和促炎细胞因子的释放。此外，IL-37还调节适应性免疫反应，抑制T细胞过度活化，并通过进入细胞核调控促炎基因的表达^[3]。这些作用机制使IL-37在抑制炎症反应、维持免疫平衡以及治疗炎症性和自身免疫性疾病中发挥重要作用。

图1. IL-18信号传导^[1]

IL-18亚家族药物研究进展

靶向IL-18:

数据库检索靶向IL-18的药物研究情况显示，全球范围内已有多款与IL-18及其受体相关的药物进入临床研究阶段，但目前尚无靶向IL-18药物上市。其中，进展最快的是AB2 Bio生物技术公司的Tadekinig alfa（重组人IL-18结合蛋白，r-hIL-18BP），该药物目前已进入临床三期研究，主要用于治疗由原发性单基因IL-18驱动的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）。

诺华的CMK-38单克隆抗体目前处于临床二期研究阶段，作为一种靶向IL-18的药物，主要用于治疗炎症性疾病以及肺部结节病。此外，诺华的IL-1β/IL-18双特异性抗体也已进入临床二期研究，旨在治疗婴儿结肠炎、炎症性疾病及自身免疫性疾病等。

更多药物研究进展如下表

整理自科睿唯安数据库

靶向IL-37:

目前尚无针对IL-37的特异性药物进入临床研究阶段。但IL-37 强大的抗炎和免疫调节作用显示出其在多种炎症性疾病、自身免疫疾病、心血管疾病、肿瘤治疗等领域具有广泛的潜在临床应用前景。

百奥动物自主开发了一系列IL-18亚家族及受体相关靶点人源化鼠，助力药物临床前研究。

B-hIL18 mice

蛋白表达分析:

纯合B-hIL18小鼠中IL18表达的品系特异性分析（ELISA）。从野生型C57BL/6小鼠（+/+）和纯合B-hIL18小鼠（H/H）中收集血清，使用物种特异性IL18 ELISA试剂盒进行ELISA分析。在纯合B-hIL18小鼠中检测到人IL18，而在野生型小鼠中检测不到，小鼠IL18仅在野生型小鼠中检测到。

B-hIL18BP mice

蛋白表达分析:

纯合B-hIL18BP小鼠中IL18BP表达的品系特异性分析（ELISA）。从野生型小鼠（+/+）和纯合B-hIL18BP小鼠（H/H）中收集血清，使用物种特异性IL18BP ELISA试剂盒进行ELISA分析。在野生型小鼠中可检测到小鼠IL18BP。在纯合B-hIL18BP小鼠中仅能检测到人IL18BP，而在野生型小鼠中检测不到。

百奥动物IL-18亚家族相关产品列表

参考文献

[1] Yasuda K, Nakanishi K, Tsutsui H. Interleukin-18 in Health and Disease.

Int J Mol Sci. 2019;20(3):649. Published 2019 Feb 2. doi:10.3390/ijms20030649

[2] Wang X, Wang L, Wen X, Zhang L, Jiang X, He G. Interleukin-18 and IL-18BP in inflammatory dermatological diseases.

Front Immunol. 2023;14:955369. Published 2023 Jan 18. doi:10.3389/fimmu.2023.955369

[3] Kaplanski G. Interleukin-18: Biological properties and role in disease pathogenesis.

Immunol Rev. 2018;281(1):138-153. doi:10.1111/imr.12616