2024年8月14日，syndax和incyte联合宣布美国食品药品管理局(FDA)已批准其CSF-1R单克隆药物Niktimvo™(axatilimab-csfr)上市，用于治疗慢性移植物抗宿主病(GvHD)。Axatilimab成为全球首个获批靶向慢性GvHD炎症和纤维化驱动因素的CSF-1R单克隆抗体。^[1]

CSF-1R是一种细胞表面蛋白，被认为可以控制单核细胞和巨噬细胞的存活和功能。在临床前模型中，靶向CSF-1R抑制信号传导可以减少疾病介导巨噬细胞及其单核细胞前体的数量，这已被证明在慢性GvHD和特发性肺纤维化（IPF）等潜在疾病的纤维化疾病过程中起关键作用。

移植物抗宿主病（GvHD）是一种涉及多个器官和系统的疾病。在免疫重建和造血功能恢复的过程中，供体的淋巴细胞攻击受体的器官，从而导致临床病理综合征。其中，30%~50%的患者在移植后会发展为急性GvHD（aGvHD）。GvHD是异基因造血干细胞移植后最常见且最严重的并发症之一，也是导致患者死亡和影响移植后疗效的重要因素之一。在GvHD的情况下，临床上主要使用糖皮质激素联合其他免疫抑制剂，但疗效并不理想。因此，有必要建立人源化小鼠GvHD模型，以寻找更有效的治疗方法。

GvHD最初由Barnes、Loutit和Micklem报道，Billingham将其经典定义为供体免疫功能良好的细胞识别并攻击免疫功能低下的异体受体的宿主组织的综合症^[2,3]。GvHD小鼠模型为了解GvHD的病理生理机制提供了重要见解，有助于提高人类HSCT成功率。GvHD发生的动力学区分了急性GvHD和慢性GvHD，研究GvHD小鼠模型(以及人HSCT)表明，这两种形式的病理生理学也不同。小鼠模型进一步加深了对GvHD病理过程中涉及的免疫反应的基础理解，如抗原识别和呈递、胸腺的参与以及移植后的免疫重建。^[4]

小鼠aGvHD和cGvHD的步骤^[4]

图左：小鼠中急性GvHD的步骤。图中说明了小鼠中aGvHD发展过程中发生的事件进展。五个步骤包括：免疫启动（A）、激活（B）、T细胞扩增（C）、T细胞迁移（D）和宿主组织损伤（E）。图右：小鼠中慢性GvHD的步骤。图中说明了小鼠中cGvHD发展过程中发生的事件进展。五个步骤包括：免疫启动（A）、T细胞和B细胞的激活（B）、T细胞扩增和B细胞自身抗体产生（C）、迁移到组织损伤部位（D），以及通过慢性炎症和纤维化造成的最终器官损伤（E）。

百奥动物基于自主研发的B-NDG小鼠及其基础上开发的一系列人源化小鼠，开发了GvHD小鼠模型。

GvHD小鼠模型建立

动物每周检查和评分两次，观察GvHD症状，包括体重减轻、姿势、活动水平、毛发质地和皮肤损伤。该模型最相关的指标是动物存活率。死亡小鼠在实验结束前被记为10分。

GvHD模型评估

不同hPBMC Donor构建GvHD人源化小鼠模型的生存曲线、临床评分、体重变化。由于不同的PBMC供体在接种后可能引起不同程度的GvHD。因此在选择PBMC供体用于临床前的疗效测试之前，需要对PBMC供体进行活体存活、体重变化和GvHD评分进行预先表征鉴定。

OX40抗体在人PBMC移植的B-NDG小鼠中的临床前疗效。研究表明，与对照组相比，OX40抗体提高了生存率。

小鼠模型GvHD的临床评分标准

不同辐射剂量/不同PBMC注射剂量对GvHD模型构建的影响

不同PBMC或PBMC注射剂量对GvHD模型构建的影响

GvHD小鼠模型的H&E检测

第7天，G1小鼠在检测的器官中没有明显的病理变化。但在G2和G3小鼠中，脾淋巴细胞数量因辐射照射而减少，G3小鼠的脾脏中则有大量单核细胞和少量粒细胞。第14天，G1和G2小鼠在检测的器官中没有明显的病理变化。但在G3小鼠中，脾粒细胞/淋巴细胞数量增加，并且在肝脏、肺和肾组织中，血管周围出现了混合性炎症细胞的浸润；此外，肝脏、肺和肾脏中出现了散在的片状坏死，#1十二指肠和空肠充血/出血，#2脾脏片状出血和坏死。

参考资料：

[1]https://www.businesswire.com/news/home/20240814470216/en

[2] Barnes D.W., Loutit J.F., Micklem H.S. “Secondary disease” of radiation chimeras: a syndrome due to lymphoid aplasia. Ann. NY Acad. Sci. 1962, 99:374–385.

[3] Billingham R.E. The biology of graft-versus-host reactions. Harvey Lect. 1966, 62:21–78.

[4]Schroeder MA, DiPersio JF. Mouse models of graft-versus-host disease: advances and limitations. Dis Model Mech. 2011 May;4(3):318-33. doi: 10.1242/dmm.006668. PMID: 21558065; PMCID: PMC3097454.