IL-11最新研究

7月17日，杜克-新加坡国立大学医学院的研究团队在 Nature 期刊发表了题为：Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan 的研究论文。

这项研究报道了IL-11（一种属于IL-6家族的促炎细胞因子）是否对与年龄相关的疾病和寿命产生负面影响。随着小鼠年龄的增长，IL-11在不同类型的细胞和组织中被上调，通过调节ERK-AMPK-mTORC1轴来调控细胞、组织和机体层面的衰老病理。Il11或Il11ra1基因的缺失可防止老年代谢衰退、多病和虚弱。

•给75周龄的小鼠连续25周注射抗IL-11药物，可以改善其代谢和肌肉功能，并降低衰老生物标志物和虚弱症状。

•在寿命研究中，Il11基因缺失使雌雄小鼠平均寿命延长了24.9%。从小鼠75周龄开始注射抗IL-11药物直至死亡，雄性小鼠中位寿命延长了22.5%，雌性小鼠的中位寿命延长了25%。

这些结果表明，促炎因子IL-11在哺乳动物的健康和寿命中起重要作用。

抗IL-11疗法目前正处于治疗肺纤维化疾病的早期临床试验阶段，它可能为研究抑制IL-11对老年人衰老病症的影响提供了一个转化机会^[1]。

IL-11是如何在机体发挥作用的？

IL-11 是 IL-6 细胞因子家族的一员，该家族还包括 IL-6、IL-27 p28/IL-30、IL-31、白血病抑制因子（LIF）、抑瘤素 M（OSM）、纤毛神经营养因子（CNTF）、心肌营养素-1（CT-1）、心肌营养素样细胞因子（CLC）和神经生成素（neuropoietin）。像 IL-6 细胞因子家族中的大多数成员一样，IL-11 是一种四螺旋束细胞因子，通过包含 gp130 受体亚基的受体复合体进行信号传导。与 IL-6 和 CNTF 相似，IL-11 可以介导经典和反式信号传导途径。无论是经典的还是反式信号传导的 IL-11 配体-受体复合体的形成，都会激活多个细胞内信号传导途径，包括 Jak-STAT 途径、Ras-MAPK 途径、PI 3-K-Akt途径以及 p38 和 JNK MAPK 途径，这些途径在不同细胞类型中介导各种生物效应。

IL-11的信号通路^[2]

IL-11 最初是在一种基质细胞系的上清液中发现的，这是一种可以刺激 IL-6 依赖性浆细胞瘤细胞增殖的因子。随后显示出它由多种不同的细胞类型产生并具有广泛的活性。这些活性包括刺激血小板生成和红细胞生成，促进巨核细胞的生成、分化和成熟，并与其他造血生长因子协同作用。IL-11 还具有免疫调节功能，例如调节巨噬细胞分化和功能、诱导 CD4+ T 细胞的 Th2 和/或 Th17 极化、刺激 B 细胞 IgG 生产以及保护内皮细胞免受炎症相关损伤。此外，它还能调节神经发生、增加破骨细胞发育、抑制脂肪生成并调节上皮细胞增殖和凋亡^[2]。

IL-11部分药物研究进展

专注于IL-11抗体疗法的Enleofen公司的联合创始人Stuart A. Cook是本文通讯作者之一， 该公司2019年被勃林格殷格翰收购，并于去年启动了IL-11抗体BI-765423的一期临床。

全球范围内已有多款IL-11(R)药物进入临床研究阶段。Lassen Therapeutics的IL-11RA单抗LASN-01已启动甲状腺眼病的临床2期研究以及肺纤维化的研究。迈威生物的IL-11抗体9MW-3811主要集中在针对肺纤维化以及实体瘤的研究。

数据来源：科睿唯安数据库

百奥动物开发了IL-11系列小鼠模型，能够评估相关药物对肝损伤的抑制作用。最新研究中，抗IL-11药物已经在临床前模型中显示出抗衰老的显著疗效，相信相关模型将进一步加快IL-11在衰老领域的转化机会！

百奥动物IL-11相关动物模型

部分IL-11人源化小鼠验证数据

01、B-hIL11 mice

➥ IL11基因的表达分析

小鼠Il11 mRNA在野生型C57BL/6小鼠和杂合B-hIL11小鼠的脾细胞中检测到。人IL11 mRNA仅在杂合B-hIL11小鼠中检测到，而在野生型C57BL/6小鼠中检测不到。

➥ IL11的蛋白表达分析

（A）APAP诱导的B-hIL11小鼠肝损伤过程示意图。B-hIL11小鼠（雄性，8周，n=3）禁食过夜，用APAP（400 mg/kg）诱导24 h。（B）采集野生型C57BL/6小鼠（+/+）和纯合B-hIL11小鼠（H/H）血清，采用种属特异性IL11 ELISA试剂盒进行ELISA分析。人IL11仅在纯合B-hIL11小鼠中检测到，而在野生型C57BL/6小鼠中未检测到。ND:未检测到。

02、B-hIL11RA mice

➥ IL11RA基因的表达分析

小鼠Il11ra1 mRNA在野生型小鼠肝脏中检测到。人IL11RA mRNA仅在纯合B-hIL11RA中检测到，而在野生型小鼠中检测不到。

➥ IL11RA的蛋白表达分析

采集野生型C57BL/6小鼠和纯合B-hIL11RA小鼠的组织，用抗IL11RA抗体进行Western blot分析。小鼠IL11RA1和人IL11RA在野生型小鼠和纯合B-hIL11RA小鼠中均可检测到，因为该抗体与人和小鼠的IL11RA有交叉反应。小鼠的IL11RA1和人的IL11RA在肾脏中未检测到，这可能是因为与肝脏相比，IL11RA的蛋白水平较低。

➥ 抗人IL11RA抗体减轻APAP诱导的肝损伤

(A) APAP诱导的B-hIL11RA小鼠肝损伤过程示意图。PBS/抗人IL11RA抗体（内部制备，15 mg/kg）治疗B-hIL11RA小鼠(雄性，8周，n=5)，禁食过夜，APAP（400 mg/kg）诱导24 h，采集血液和肝脏组织进行分析。(B) 与对照组相比，抗人IL11RA抗体处理的雄性小鼠血清ALT和AST水平降低。数值以平均值±SD表示。* p < 0.05。

（A）具有代表性的H&E染色肝脏图像(代表性数据，每组n = 5)。（B）坏死面积统计分析（占总面积的百分比）。数值以平均值±SD表示。* p < 0.05。

（A）代表性的TUNEL染色肝脏图像（代表性数据，每组n = 5）。（B）TUNEL阳性细胞的统计分析（占总细胞的百分比）。数值以平均值±SD表示。* p < 0.05。

03、B-hIL11/IL11RAmice

➥ APAP诱导肝损伤的功能分析

（A）APAP诱导的B-hIL11/hIL11RA小鼠肝损伤过程示意图。B-hIL11/hIL11RA小鼠（雄性，8周，n=5）禁食过夜，用APAP（400 mg/kg）诱导24 h，收集肝组织进行功能分析。（B）肝脏代表性免疫组化图像（200 X）。（C）肝细胞ERK和p-ERK阳性细胞的定量。肝组织免疫组化结果显示，APAP诱导后p-ERK显著升高，升高程度与野生小鼠相似。数值以平均值±SD表示。* p < 0.05。

➥ 抗人IL11RA抗体减轻APAP诱导的肝损伤

（A）B-hIL11/hIL11RA小鼠的治疗过程示意图。首先将B-hIL11/hIL11RA小鼠随机分开，分别给予STD或HFMCD饮食6周（n=8）。小鼠饲喂不同饮食1周后开始进行抗人IL11RA抗体（由客户提供）治疗。收集肝脏组织进行分析。与STD组（G1）相比，模型组（G2）肝损伤标志物、F4/80+阳性细胞（B）和α-SMA+阳性区域（C）均明显增加，表明B-hIL11/hIL11RA小鼠成功建立NASH小鼠模型。与模型组（G2）相比，抗人IL11RA抗体雄性小鼠组F4/80+阳性细胞（B）和α-SMA+阳性区域（C）减少，说明抗人IL11RA抗体对雄性B-hIL11/hIL11RA小鼠肝损伤有抑制作用。数值以平均值±SEM表示。STD，饮食标准；HFMCD，高脂肪蛋氨酸胆碱缺乏饮食。

参考资料

[1] Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan[J].Nature, 2024, 632(8023):157-165.DOI:10.1038/s41586-024-07701-9.

[2] https://www.rndsystems.com/cn/pathways/il-11-signaling-pathways