IL-15最新进展

4月22日，生物技术公司ImmunityBio宣布，其开发的IL-15超级激动剂N-803获得FDA批准上市（商品名：Anktiva），用于与卡介苗（BCG）联用治疗对BCG无反应，且伴有原位癌（CIS）的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成年患者，这些患者伴或不伴有乳头状肿瘤。

患者接受Anktiva和BCG联合治疗，完全缓解率（CR）达到62%，40%的患者持续缓解时间（DOR）超过24个月。

FDA官网批准Anktiva上市^[1]

Anktiva开启突破性细胞因子疗法

细胞因子白介素-15（IL-15）通过影响参与杀死癌细胞的关键免疫细胞NK细胞和CD8+T细胞的发育、维持和功能，在免疫系统中起着至关重要的作用。

Anktiva是一种新型的IL-15超级激动剂复合物，由IL-15突变体（IL-15N72D）、IL-15Rα sushi结构域和IgG1-Fc融合蛋白组成。IL-15Rα sushi结构域的设计使得Anktiva能够绕过天然IL-15所必需的反式呈递方式来激活下游信号通路，而IgG1 Fc片段显著延长了药物的半衰期。药代动力学分析显示，其半衰期约为7.2-8小时。

Anktiva以高亲和力结合NK细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞上的IL-15受体，这模仿了树突状细胞的自然生物学特性，促进了能特异性识别肿瘤细胞的记忆性杀伤T细胞的产生，导致这些杀伤性细胞的激活与增殖，并产生持久的免疫功能。

Anktiva具有更好的药代动力学特性，在淋巴组织中的持久性更长，并且与体内天然的非复合IL-15相比，体内抗肿瘤活性增强^[2]。

Anktiva结构与作用机制^[3]

IL-15部分药物研究进展

据不完全统计，全球针对IL-15研究的药物有680多种，处于积极研究状态的仅96种，已进入临床阶段约70种，目前仅Anktiva一款上市药物。对于国内公司，恒瑞医药的SHR-1501、奥赛康的ASKG-315、博际生物的BJ-001等均处于临床研究阶段。

数据来源：科睿唯安数据库

IL-15于1994年被发现，因具有诱导和维持T细胞反应的治疗潜力而被广泛研究。早在2008年更是被美国国家癌症研究所列为“最具潜力的候选药物”，视为下一代超越免疫检查点抑制剂的免疫疗法。但由于IL-15半衰期较短，有效性与安全性之间难以平衡，导致其新药研发之路曲折坎坷。

Anktiva的上市，展现了细胞因子药物的巨大临床价值，属于IL-15的黄金时代正拉开序幕。百奥动物可提供相关人源化动物模型与稳定高效的药效服务，为该赛道加速前行的生物医药企业提供强有力的支持。

靶向IL-15相关药物人源化动物模型

部分验证数据

B-hIL2RB/hIL2RG/hIL15/hIL15RA mice

01、蛋白表达分析

流式细胞术分析种属特异性IL2RB和IL2RG在纯合B-hIL2RB/hIL2RG/hIL15/hIL15RA小鼠中的表达。

在纯合B-hIL2RB/hIL2RG/hIL15/hIL15RA小鼠的T细胞和NK细胞中检测到人IL2RB和IL2RG。

*同时，用流式细胞术分析人PBMC中IL2RB和IL2RG的表达，结果显示IL2RB和IL2RG在人源化小鼠中的表达细胞类型与人PBMC一致（数据未展示）。

02、免疫细胞分型数据

脾脏中白细胞亚群（A）和T细胞亚群（B）分析。

IL2RB、IL2RG、IL15和IL15RA基因的人源化不会改变脾脏中各类型免疫细胞的整体发育、分化或分布。

*在外周血和淋巴结的免疫细胞分型检测中得到了同样的结果（数据未展示）。

03、可溶性IL15和IL15RA复合物诱导STAT5磷酸化

使用流式细胞术分析脾细胞中STAT5的磷酸化。

人IL15/IL15RA复合物在人源化小鼠的CD8+T细胞中能诱导高水平pSTAT5的产生并具有剂量依赖性，但在CD4+ T细胞中无明显是诱导效果。鼠IL15/IL15RA复合物在人源化小鼠中诱导的pSTAT5水平较低。

*同时，我们使用细胞因子IL2进行了同样的功能分析，实验结果表明人IL2在人源化小鼠的T细胞中能有效诱导pSTAT5的产生并呈剂量依赖性。在相同浓度下，人IL2在人源化小鼠体内诱导的pSTAT5高于野生型C57BL/6小鼠，说明B-hIL2RB/hIL2RG/hIL15/hIL15RA小鼠对人IL2更敏感（数据未展示，此模型亦可用于细胞因子IL2相关药物的研究）。

04、IL2超级细胞因子能有效抑制肿瘤的生长

长效IL2超级因子(MDNA11类似物)在B-hIL2RB/hIL2RG/hIL15/hIL15RA小鼠中的抗肿瘤活性。

在B-hIL2RB/hIL2RG/hIL15/hIL15RA小鼠中接种野生MC38细胞系，通过腹腔注射长效IL2超级因子(MDNA11类似物)，结果显示：MDNA11类似物对肿瘤生长具有有效的控制作用。

*实验由合作伙伴验证。

*MDNA11类似物不与人IL2RA结合，但与人IL2RB有较高的亲和力。

B-hIL2RB/hIL2RG mice

01、人IL2和IL15/IL15RA复合物诱导STAT5的磷酸化

使用流式细胞术分析脾细胞中STAT5的磷酸化。

人IL2和人IL15/IL15RA都能有效诱导B-hIL2RB/hIL2RG小鼠细胞中的STAT5磷酸化，说明B-hIL2RB/hIL2RG小鼠中的IL2和IL15信号通路都有很好的功能。

02、IL2类似物能有效抑制肿瘤的生长

IL2类似物(客户提供)在B-hIL2RB/hIL2RG小鼠中的抗肿瘤活性。

在B-hIL2RB/hIL2RG小鼠中接种野生MC38细胞系，通过腹腔注射IL2类似物(客户提供)，结果显示：IL2类似物对肿瘤生长具有有效的控制作用。

参考资料

[1] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nogapendekin-alfa-inbakicept-pmln-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer

[2] https://www.businesswire.com/news/home/20240422820209/en/ImmunityBio-Announces-FDA-Approval-of-ANKTIVA%C2%AE-First-in-Class-IL-15-Receptor-Agonist-for-BCG-Unresponsive-Non-Muscle-Invasive-Bladder-Cancer

[3] https://immunitybio.com