心血管疾病（cardiovascular disease, CVD ）是威胁人类生命健康的最主要慢性疾病。以动 脉 粥 样 硬 化 性 心 血 管 疾 病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）为主的 CVD占我国居民疾病死亡因素第1位。血脂异常是导致ASCVD发生发展的危险因素之一。血脂即血液中的脂质，通常包括胆固醇、甘油三酯（TG）、类脂（如磷脂）和游离脂肪酸等。血脂具有不溶于水的特性，需要与载脂蛋白（apoliprotein，Apo）结合形成脂蛋白才能溶于血液，被运输至各组织进行代谢。脂蛋白根据密度大小分为乳糜微粒（chylomicron，CM）、极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）、中间 密 度 脂 蛋 白（intermediate-density lipoprotein，IDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）和Lp（a）。血脂异常主要是指胆固醇、甘油三酯水平升高，或者高密度脂蛋白胆固醇水平降低。

图1. 脂蛋白结构。胆固醇和甘油三脂构成脂蛋白的核心，高胆固醇、心脏病、超重或者糖尿病患者的血液中，甘油三酯水平通常升高^[1]。

APOC3简介

载脂蛋白C（apolipoprotein C, APOC）家族包括APOC1、APOC2、APOC3和APOC4四种亚型，APOC3最早于1969年提出，有99个氨基酸残基，成熟的形式缺乏信号肽的前20个氨基酸残基，成熟的APOC3由79个氨基酸构成，是一种较小的载脂蛋白。APOC3是APOC家族中含量最丰富的一类，主要在肝细胞中表达，在肠上皮细胞中表达较少。在血液循环中，APOC3与富含甘油三酯的脂蛋白(triglyceride-rich lipoproteins, TRLs)(由来自肠道的CM和来自肝脏的VLDL组成)和HDL结合。此外，还有少量APOC3与LDL结合。APOC3在这些脂蛋白之间的分布取决于个体的代谢状态，在空腹、餐后以及血浆甘油三酯水平正常和高甘油三酯血症的受试者中存在差异。

研究发现，APOC3可通过抑制脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase, LPL）活性来增加血浆甘油三酯水平，并通过干扰LDLR和低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LDL receptor-related protein 1, LRP1)对TRLs及其残余物的清除来增加甘油三酯和胆固醇水平。TRLs清除率的降低与血浆APOC3水平的升高密切相关，APOC3可作为降低血脂异常和CVD风险的新兴治疗靶点。

图2. APOC3及其在动脉粥样硬化中的潜在机制^[2]。

药物研究进展

根据数据库检索发现，目前靶向APOC3相关药物的主要适应症为乳糜微粒血症综合征、高甘油三酯血症等代谢类疾病，目前已有1个药物上市，2个临床三期，2个临床I期，2个临床前阶段处于积极在研中；其余均处在临床前、生物发现阶段的终止或未积极开展状态。

Waylivra是由Inois及其子公司Akcea Therapeutics联合开发的一款反义寡核苷酸药物，于2019年5月获批上市，适应症为乳糜微粒血症综合征和高甘油三酯血症。该药可以减少APOC3的产生，减缓脂肪的分解，降低血液中甘油三酯的水平，降低患胰腺炎的风险。靶向APOC3药物部分研究进展如下：

整理自科睿唯安数据库

百奥动物利用基因编辑技术自主开发了人源化B-hAPOC3小鼠，助力相关药物临床前研发。

B-hAPOC3小鼠

B-hAPOC3小鼠的脂代谢分析

分析B-hAPOC3小鼠和野生型C57BL/6小鼠(5周龄)的血浆TG、TC、LDL-C和HDL-C浓度。B-hAPOC3小鼠的TG显著高于野生型C57BL/6小鼠。TG，甘油三酸酯；TC，总胆固醇；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇。

核酸类药物在B-hAPOC3小鼠体内对人APOC3的抑制效率

将B-hAPOC3小鼠随机分成2组（每组3只，6周龄），分别皮下注射10mpk靶向人APOC3的核酸药物(根据专利合成)和PBS。第14天处死小鼠，取肝组织，采用qPCR检测人APOC3 mRNA的表达水平。(A)实验过程示意图。(B)给药后B- hAPOC3小鼠血脂水平。与对照组(G1)比较，治疗组(G2) TG显著性降低。(C)肝脏中人APOC3 mRNA表达情况。治疗组(G2)与对照组(G1)相比，人APOC3显著性降低，治疗组的抑制率为73.4%，说明B-hAPOC3小鼠为人APOC3靶向核酸药物的体内评价提供了强有力的临床前模型。数值以平均值±SEM表示。

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参考资料

[1] https://healthjade.com/lipoprotein/

[2] https://doi.org/10.1016/j.jlr.2023.100475

[3] https://waylivra.eu/about-waylivra#mode-of-action

[4] doi:10.3389/fendo.2020.00474

[5] https://doi.org/10.1007/s11033-020-06071-5