溶瘤病毒（Oncolytic viruses,OVs）是一类能够感染肿瘤细胞，同时在癌细胞里面能够大量繁殖，最终破坏癌细胞的病毒。除了直接的细胞毒活性外，溶瘤病毒还能参与并增强宿主的免疫反应，从而摧毁残留的恶性细胞，建立持久的抗肿瘤免疫力。^[1]‍

溶瘤病毒（OVs）主要通过两种机制介导肿瘤细胞的破坏：1. 直接裂解肿瘤细胞，由于恶性肿瘤细胞的抗病毒应答存在缺陷， OVs 在肿瘤细胞中可以特异性感染和复制，导致肿瘤细胞直接被裂解。2. 诱导宿主抗肿瘤免疫应答。病毒感染和溶瘤产物的细胞检测触发宿主抗病毒反应的快速激活和免疫细胞的涌入，介导残留感染和未感染肿瘤细胞的破坏。

图1.溶瘤病毒破坏肿瘤细胞的两种主要机制^[1]

溶瘤病毒疗法的治疗策略，即利用病毒的特性来选择性地感染、复制和溶解恶性细胞，而对正常组织造成较小的伤害。利用病毒治疗癌症的最初兴趣可追溯到20世纪初对自然病毒感染情况下肿瘤消退的观察。^[2]然而，这种方法的可行性最初受到病毒致病性等限制，直到随着基因工程技术的不断进步，使人们能够对溶瘤病毒进行改造提高了安全性和有效性，再次激发了人们对溶瘤病毒疗法（OVT）的兴趣。溶瘤病毒因为它具有的一些传统治疗方法所不具备的优势，使它在癌症治疗领域引起了广泛关注。

2022年英国伦敦癌症研究所在Science上发表的文章Oncolytic virotherapy as immunotherapy 认为，OVs注射可以使“冷”肿瘤变“热”，展现了OVs作为免疫疗法的潜力，提示我们“免疫热”可作为一种生物标志物。截至目前，已有4款溶瘤病毒药物获批上市；正在进行开发的相关项目有1299个，其中处于临床Ⅲ期的7项，临床Ⅱ期的184项，临床Ⅰ/Ⅱ期17项，临床Ⅰ期的44项。

然而OVs 作为单一疗法对实体瘤的治疗仍有局限，因此目前也有以 OVs 为基础的联合治疗， 包括与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）、嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR-T ）细胞治疗等联合治疗研究。^[3]

数据来源科睿唯安

百奥赛图可提供的溶瘤病毒相关临床前评价服务

百奥动物药理学平台可提供溶瘤病毒产品的功效、安全性和作用机制评估，溶瘤病毒产品的创新研发。我们有丰富的动物模型资源，可有效支持溶瘤病毒产品的体内疗效评估。此外，我们的病理学/毒理学平台可在临床前研究期间提供全面的药物安全性评估。

1、动物模型

百奥动物可以提供同系肿瘤模型，异种移植模型以及自发肿瘤模型等小鼠模型产品，进行溶瘤病毒产品临床前功效、安全性和作用机制评估。

图2.小鼠肿瘤模型体内药效评价

案例：PDX模型

目前百奥动物已成功构建248个PDX模型，其中包括9种癌种。

图3.百奥赛图可提供的PDX模型

案例：原位模型

2、体外药效平台

案例：小鼠肿瘤模型中的 TILs 分析

图4.小鼠肿瘤模型体内药效评价小鼠肿瘤模型中TILs的分析

MC38 肿瘤：不同体积 MC38 肿瘤中各种免疫细胞的浸润情况。

注：数据以 Mean±SEM 表示，采用单因素方差分析(One way ANOVA)与Dunnett比较 100 mm3 。

3、药代动力学实验

图5.ELISA

图6.Electrochemiluminescence (ECL)

案例：ELISpot分析

图7.IFN-γ ELISpot分析脾细胞对mCD3e抗体刺激的反应

C57BL/6小鼠的脾细胞以5.00×10⁴-2.50×10⁵/孔的密度接种。斑点数量反应分泌细胞因子细胞的数量，斑点的大小和强度提供有关每个细胞产生的细胞因子量的信息。

4、病理学/毒理学

• 解剖病理：H&E, IHC, IF, ICC及特殊染色

• 分子病理学：RNAscope和Tunel染色

• 诊断病理学

• 毒理学评价

• 定性和半定量分析

• 组织微阵列药物筛选

• 临床血液学：全血细胞计数和生物化学‍‍

图8.药物毒性评价，血液生化&HE染色

图9.硬件平台

百奥动物药理学平台为溶瘤病毒治疗产品提供临床前评估服务，旨在确保溶瘤病毒产品在进入临床试验之前符合安全和疗效标准。欢迎联系我们，获取更多资料。

参考文献

1.  A.  C. Filley, M. Dey, Front. Oncol. 7, 106 (2017).

2.  Kelly E, Russell SJ. History of oncolytic viruses: genesis to genetic engineering. Mol Ther (2007) 15:4. 10.1038/sj.mt.6300108

3.  Jin K T, Du W L, Liu Y Y, et al. Oncolytic virotherapy in solid tumors: the challenges and achievements[J]. Cancers(Basel), 2021, 13(4): 588. DOI: 10.3390/cancers13040588.