中枢神经系统疾病具有明显的复杂性和异质性，动物模型是其研究中必不可少的工具，有助于探索潜在病理和分子机制、识别可能的生物标志物、评估治疗及干预措施疗效，并为候选药物的人体安全和有效剂量提供初步评估。目前，关于中枢神经系统疾病的动物（特别是啮齿动物）模型的开发和优化取得重大进展（表1），可为机制研究和药物、疗法的开发提供助力。

表1 神经系统疾病模型分类及造模方法总结表

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又名震颤麻痹，是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，患病率随年龄增加逐步增高,大约有1%的60岁以上的人受到PD的影响，80岁以上人群患病率约为3%，相关研究数据显示，我国PD患者高达1.7%，PD其他相关疾病的发病率也随着年龄的增长而增加。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。

阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease，AD）

痴呆症是老年人致残的主要原因，AD是最普遍的一种痴呆症，占所有病例的60-80%。阿尔茨海默病最早的症状是情景性、短期记忆的缺陷，随后是陈述性和非陈述性记忆的进行性损害，绝大多数AD病例（>90%）为迟发性。患者常伴随神经精神症状，导致无法正常生活。AD常见的神经病理学变化是细胞外老年斑（Senile plaques, SP）和细胞内神经原纤维的缠结（Neurofibrillary tangles, NFTs）的形成、神经元丢失以及脑萎缩。AD最关键的病理分子是tau蛋白和淀粉样蛋白- β（Aβ）。目前的研究表明 β 淀粉样蛋白（Amyloid β, Aβ）的异常聚集，Tau 蛋白的高度磷酸化，氧化应激水平的增加和炎症水平增加，都与 AD 的发病机制密切相关。

脑缺血/出血/中风

脑缺血是指由脑内血流量突然减少或代谢速率速增所致脑血流无法满足正常代谢需求的病理状态，可导致脑损伤。数据显示，脑缺血性疾病约占所有脑血管疾病的80%。根据缺血区域可分为局灶性和全脑性缺血，根据病因可分为血栓型、栓塞型和低灌注型。

脑出血(ICH)是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血，占据全部脑卒中疾病的20%～30%，脑出血急性期死亡率高达30%～40%。脑出血发病年龄趋于年轻化，严重危害了人们的身心健康。脑出血发病的原因有很多，主要和脑血管的病变有关，同时和高血脂、糖尿病、高血压、血管的老化、吸烟等因素密切相关，是脑血管类疾病中发病急、致死、致残率高的一类脑血管疾病。

脱髓鞘病变

多发性硬化症（Multiple Sclerosis,MS）是一种中枢神经系统慢性炎症性疾病，可导致脑炎和脱髓鞘发生。MS被认为是一种自身免疫性疾病，由自身反应性T细胞引起，症状包括肌肉僵硬和麻痹、视觉障碍和失明、感觉丧失和共济失调，具有反复复发的特征。目前有多种不同的MS动物模型，其中实验性自身免疫脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis,EAE）模型由于具有和MS相似的炎症和脱髓鞘的病理特征，被广泛应用于多发性硬化症的研究，常以 MOG 诱导。

癫痫（epilepsy，EP）

癫痫（epilepsy，EP），俗称“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。

抑郁症

抑郁症是最常见的情感障碍，具有高发病率、高复发率和高致残率，其典型症状包括情绪低落、兴趣丧失、快感缺失、认知障碍、社交障碍、睡眠紊乱和躯体症状等，严重可致自杀。抑郁症病因及病理机制复杂，现有的任一假说都无法全面揭示抑郁症发病机制。

当前，临床上常用的抗MDD药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs，如艾司西酞普兰、舍曲林、氟西汀)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs，如文法拉辛、度洛西汀)、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSAs)以及三环类及四环类抗抑郁药物、单胺氧化酶抑制剂(MAOLs)、阿戈美拉汀等。

焦虑症(anxiety neurosis)

焦虑症(anxiety neurosis) 是指在没有脑器质性疾病或其他神经系统疾下，以焦虑情绪为主要表现的一种精神障碍。临床上主要将焦虑症分为…和慢性焦虑，焦虑症目前并没有明确的病因，主要涉及了遗传因素物理因素以及心理社会因素。焦虑症的特点是其焦虑并非是实际威胁引起紧张程度，与现实情况很不相符。焦虑症是所有精神障碍中最为普遍的疾病，给患者及家庭带来极大的痛苦。

学习记忆

人脑的认知功能比动物复杂，一些人类独有的认知功能是无法在动物模型中表现的。动物模型提供了关于学习和记忆的神经生物学基础的研究，并帮助我们了解正常、受损或患病大脑如何处理信息。研究学习和记忆过程背后的机制以及这些过程如何在行为上表现，有益于开发更好的基于认知的治疗手段。

精神分裂症模型

精神分裂症是一种影响全球约1%人口的神经精神疾病，被称为“精神疾病的癌症”，尚无公认的核心病理生理机制，也没有客观测量来支持临床诊断。精神分裂症是一种多呈缓慢性或亚急性发生的复杂重性精神病，常涉及认知、行为、情感等多方面的障碍，病情及症状多样化。其症状可分为三类: 阳性症状（幻觉、妄想、概念紊乱和思维形式障碍）、阴性症状（刻板思维、情绪迟钝、缺乏愉悦感、社交退缩、意志缺乏）和认知功能障碍（特别是执行功能缺陷）。

疼痛疾病模型

神经病理是由神经系统原发性损害和功能障碍所激发或引起的疼痛，以自发性疼痛、痛觉过敏和痛觉超敏为主要特征，是临床治疗的难点，因此也是基础研究的热点。目前最常用的神经病理痛模型主要包括坐骨神经慢性压榨模型（The chronic constriction injury of the sciatic nerve, CCI）、坐骨神经部分结扎模型（The partial sciatic nerve ligation model, PSL）、脊神经选择结扎模型（The spinal nerve ligation model, SNL）、坐骨神经分支选择性损伤模型 (The spared nerve injury model，SNI)等4种。目前疼痛模型主要分为中枢性疼痛模型，周围神经损伤模型，疾病引起的周围神经元病变，化疗引起的周围神经元病变。

百奥动物开发了神经系统相关疾病小鼠模型，助力临床前药物研发。下面以EAE疾病模型为例，进行部分数据展示。

EAE疾病模型

在B-hCD40/hFcRn小鼠中诱导对EAE疾病模型及抗人CD40抗体药效研究

抗CD40对MOG35-55诱导的EAE的影响。小鼠于第0天皮下注射MOG35-55乳剂(蓝色)。MOG注射后2小时和48小时给予腹腔注射PTX(A)，每2天记录体重(B)和临床评分(C)。MOG可引起脊髓炎性细胞浸润和脱髓鞘改变(D)。平均值±SEM，n=5。

MOG特异性T细胞转移诱导EAE

T细胞转移诱导EAE。在第-13天给鼠注射MOG35-55乳剂，第-3天收集鼠轴淋巴结和脾脏分离MOG特异性细胞，与MOG35-55孵育72小时(A)。第0天受体小鼠接收细胞注射，每2天记录一次体重(B)和临床评分(C)。

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参考资料：

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