CD3双特异性抗体（ CD3-Bispecific Antibodies, CD3-BsAbs）是一种新兴的、有前景的免疫疗法，其已经在血液系统相关恶性肿瘤表现出强大的治疗效果，T细胞重定向疗法引起了业界广泛关注，然而，CD3-BsAbs在实体瘤中的治疗能力仍需临床验证。

CD3-BsAbs通过同时结合肿瘤细胞上表达的肿瘤相关抗原(TAA)和T细胞上的CD3发挥作用(CD3XTAA)。CD3-BsAbs将这两种细胞类型交联可以形成免疫突触，类似于天然T细胞受体（TCR）/肽-主要组织相容性复合体（MHC）复合体。这种突触可导致T细胞活化，从而分泌能够杀死肿瘤细胞的炎症细胞因子和细胞溶解分子。CD3-BsAbs的优势在于可以利用所有可用的T细胞，而不局限于肿瘤特异性T细胞，因为对于这类双抗，TCR信号传导不需要与TCR的抗原结合域结合，而是通过CD3启动。

关于CD3-BsAb的结构形式科学家们已经设计出了许多种，从含有两个可变结构域的小片段（不含Fc）到常规抗体和更大的结构（含Fc）。较小的形式通常具有较短的药代动力学半衰期，大多数BsAbs使用带有突变的Fc以最大限度地降低抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)活性，确保仅在靶点存在的情况下发生交联。在CD3-BsAbs的各种结构形式中最常见的是基于Blinatumomab的串联单链可变片段（scFv），一方面因为它避免了多链结构中同源链配对的问题，另一方面则是因为它的临床成功。其他新的形式如串联双抗体（TandAb）、DART和DART-Fc、hIgG、Fab-scFv-Fc、TriFab-Fc、scFv-Fc-scFv、BEAT和TCR-αCD3也在研究中。首个获得批准的T细胞桥接型双抗（T-BsAb）使用了m/rIgG三功能形式。

寻找可被CD3-BsAbs靶向的合适TAAs非常不易，最好这些靶点只在肿瘤细胞特异性表达而在健康细胞中不表达，然而，实体瘤TAA也常表达于健康的组织中，这可能引起免疫病理和器官衰竭，严重可导致死亡。减少靶外结合毒性情况发生的解决办法：（1）人类白细胞抗原（HLA）分子可呈递由突变蛋白或肿瘤病毒蛋白衍生的小分子新抗原肽，这些肽/HLA复合物可作为高度肿瘤特异性的TAA。但缺点是大多数发现的新抗原是患者特异性的，而病毒抗原仅在一部分癌症中观察到。(2) 通过包含多个肿瘤相关抗原（TAA）结合臂的形式以增加对TAAs的亲和力，增加对健康组织以外的肿瘤靶向选择性。(3) CD3-BsAbs的结合臂用蛋白酶可切割连接子进行遮蔽，使BsAb仅在肿瘤内部活跃。在健康组织中，较少蛋白酶的存在限制了CD3臂的暴露，而在肿瘤微环境(TME)中丰富的基质金属蛋白酶(MMPs) 可让CD3-BsAb将T细胞重定向至肿瘤。(4) 通过局部注射或使用能够局部产生BsAbs的递送系统如溶瘤病毒(OVs)和STAb-T 细胞来减少全身暴露，实现CD3-BsAbs 的局部输送。

针对稀少的浸润T细胞可以采取以下解决办法：(1) 用溶瘤病毒(OV)预处理会在肿瘤中产生强烈的干扰素反应，导致局部先天和适应性免疫反应以及强烈的T细胞浸润。(2) 破坏物理性细胞外基质(ECM)屏障可以防止T细胞陷入细胞外基质（ECM），并允许其渗入肿瘤巢。(3) 靶向癌相关成纤维细胞(CAFs)，去除ECM组分和免疫排斥细胞因子的主要生产者，从而改善T细胞浸润。(4) 阻断免疫排斥细胞因子可以减少限制T细胞浸润的因素，从而使肿瘤得到更好地浸润。

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)质量受损的解决方案： (1) 靶向免疫抑制细胞，如癌相关成纤维细胞(CAFs)，调节性T细胞(Tregs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，减少免疫抑制性细胞因子的产生，从而减少T细胞的抑制信号，改善其效应功能。(2) 直接阻断免疫抑制细胞因子，而不是靶向其产生细胞，也能达到同样的效果。(3) 共刺激的加入为T细胞的效应功能和存活提供了正向信号。(4) 提供持续的细胞因子也可以改善T细胞功能。(5) 阻断免疫检查点可以防止T细胞功能障碍，并增强抗肿瘤反应。

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