通过临床前、体外和计算机模型的研究评估抗体类药物或其他含Fc的药物，获得临床前药代动力学（PK）数据是预测人类药代动力学和计划首次人体(FIH)试验剂量的关键环节。对非人灵长类动物（NHP）的PK研究可以为人类PK提供合理的且早期的评估预测，是当前临床前PK评估的金标准。然而，在药物开发的早期临床前阶段，由于NHP研究成本较高和伦理限制，难以实现高通量筛选。啮齿类动物模型具有评估药物在高等物种中的PK特性的潜力，可以显著提高先导候选药物的选择通量，并可能提高总体成功率，节省抗体药非临床开发的时间。

大分子治疗药物的PK受多种因素影响，包括电荷、大小、靶标结合亲和力及相互作用、pH依赖的新生儿Fc受体（FcRn）结合亲和力、糖基化程度和类型等，进而影响其疗效和安全性。已有研究报道FcRn对于免疫球蛋白G (IgG)抗体在体内的分布、运输和持续等动态行为中起着关键作用。鉴于FcRn介导的IgG循环的重要作用及其与PK的关系，FcRn已成为研究者改善IgG类抗体药物PK特性的共同靶标。

图1. IgG结构和对PK特性很重要的特定域^[1]

FcRn简介

FcRn (neonatal Fc receptor for IgG)是由FCGRT (Fc fragment of IgG receptor and transporter) 基因编码的α重链与胞外β2-微球蛋白（β2m）轻链非共价结合构成的异二聚体。重链包括三个细胞外结构域(α1、α2和α3)、跨膜区和胞质尾区。FcRn在结构上与MHC I类分子类似，但由于肽结合沟阻塞使FcRn缺乏肽结合特性。

Oganesyan等人首次报道了人FcRn的3D结构（如下图），FcRn可以分别与人IgG的Fc区域和人血清白蛋白(HSA)结合，或同时与两种配体结合在FcRn重链的非重叠位点上。FcRn以PH依赖的方式与IgGs或(和)HSA结合，在酸性pH（~6）值时结合，生理pH（7-7.4）值时亲和力非常低或可忽略不计。这一机制为实现循环IgG的胞外释放提供了巧妙的解决办法，避免IgG在溶酶体中降解，延长IgG半衰期。

图2. 人FcRn与配体IgG和白蛋白的相互作用^[2]。a) FcRn的晶体结构由重链中的三个胞外结构域(α1、α2和α3，用橙色表示)和胞外β2-微球蛋白(β2m)轻链(用黄色表示)组成。b) FcRn与白蛋白的结合作用(红色)，从不同角度观察，显示完整的结合界面。绿色显示对FcRn结合重要的白蛋白残基。c) FcRn与IgG的结合作用(蓝色所示)。对FcRn结合很重要的IgG残基用绿色表示。d) FcRn与两个配体的相互作用，结合在重链的相反面。

尽管FcRn被称作“新生儿”Fc受体，但其在人的一生中都有表达，且广泛存在各类组织和细胞中。通常，在内皮细胞介导循环，在上皮和实质细胞介导胞吞作用。

图3. FcRn介导的对人体内IgG分布的影响^[3]。(1)在眼部，上皮和内皮细胞循环并胞吞静脉注射的IgG。(2)血-脑屏障和血-脑脊液屏障（未显示）的内皮细胞据称可循环IgG并介导其从脑实质外流。(3)肝脏中的FcRn保护IgG不被排泄到胆汁中，并对白蛋白的合成和排泄起着重要作用（未显示）。(4) FcRn介导上下呼吸道中IgG及含Fc疗法的吸收。(5)双向IgG胞吞作用增强肠腔的抗微生物免疫和固有层的免疫启动。(6)肾小球基底膜通过fcrn介导的循环以及胞饮进入尿液来防止IgG积累。近端小管上皮细胞随后通过fcrn介导的胞吞作用重新吸收IgG(未显示)。(7) FcRn介导IgG在子宫和阴道上皮的双向胞吞，参与原位病原体中和和免疫。(8)胎盘FcRn在合胞滋养细胞中表达，促进IgG从母亲转移到儿童。转移后的IgG通过fcrn介导的循环由胎盘-胎儿内皮细胞维持。(9)尚未确定FcRn在皮肤中的运输作用。然而，角质形成细胞中FcRn的表达可通过促进自身反应性IgG的内吞而导致寻常型天疱疮。(10)大部分FcRn介导的循环可归因于内皮细胞和骨髓来源的细胞，特别是单核细胞来源的细胞。

药物的临床前研发阶段，选择合适的体内外实验研究模型可以缩短候选药物到达临床阶段所需的时间。小鼠具有繁殖周期短、产量高且易于实现药物高通量筛选的优势，但小鼠FcRn与IgG具有更高的亲和力，导致借助野生型（WT）小鼠预测人的PK变化和整体性较差，削弱了WT小鼠作为评估人类抗体药代动力学模型的相关性。

BioMice百奥动物自主开发了一系列FcRn相关单/双靶点人源化小鼠模型，可表达人FcRn，助力药物临床前评估。另外，由于B-hFcRn小鼠是在免疫系统健全的C57BL/6小鼠背景上改造的，在进行药代动力学实验过程中发现人源抗体在体内有出现ADA现象，这可能会影响评价药物半衰期的准确性。针对这一问题，我们还在B-NDG小鼠背景上开发了具有免疫系统缺陷且FcRn人源化的B-NDG hFcRn小鼠，避免ADA的产生以期增加PK实验的准确性。相关小鼠产品列表如下，更多小鼠数据信息欢迎联系我们。

参考资料

[1] doi:10.1007/s13238-017-0408-4

[2] https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2021.07.007

[3] https://doi.org/10.3390/ijms22063048

[4] https://doi.org/10.1080/19420862.2016.1193660