肝癌在我国临床比较常见，发病率高且随着年龄增长，患病率不断上升的一类疾病。肝脏作为体内物质进行代谢的场所，它能分解体内的毒素，降低毒素对机体的损伤。但肝脏在保护机体的同时也容易被各种毒素或者化合物的代谢产物损伤。导致肝损伤的原因有多种，急性肝损伤是多种肝病发生、发展并走向肝功能衰竭的开始，对急性肝损伤的防治一直是科学家们的研究重点。

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选择合适的肝损伤动物模型，建立与人类急性肝损伤发病过程相似的动物模型至关重要。当前模拟急性肝损伤的动物模型有：四氯化碳诱导的化学性肝损伤，刀豆蛋白A、半乳糖胺/脂多糖诱导的免疫性肝损伤，对乙酰氨基酚诱导的药物性肝损伤以及含乙醇饲料诱导的酒精性肝损伤模型等等。

下面详细介绍刀豆蛋白A和对乙酰氨基酚诱导的小鼠肝损伤模型，助力肝损伤疾病研究。

01、ConA诱导的急性肝损伤模型

刀豆蛋白A(ConA)诱导的小鼠肝炎模型以T细胞和巨噬细胞活化介导的肝损伤为特征，部分模拟了人类自身免疫性肝炎的发病机制，已被广泛用于研究自身免疫性肝炎等疾病的发病机制、病理改变和临床应用。肝细胞凋亡、坏死和白细胞浸润被认为是自身免疫性肝炎的突出特征。在该模型中，活化的T细胞和巨噬细胞浸润肝组织间质，并诱导多种促炎因子的分泌，如TNF-α、IFN-γ、IL-1β和IL-2等。

通过激活T细胞和巨噬细胞诱导刀豆蛋白A介导的肝损伤^[1]

Celastrol对ConA诱导的肝炎模型的体内疗效

Celastrol 治疗可减轻由 ConA 诱导的ALT 和 AST 酶活性增加。

Celastrol 对 ConA 诱导的模型中细胞因子水平的影响

Celastrol 治疗可减轻 Con A 诱导的细胞因子水平升高。*：P<0.05；**：P<0.01；***：与 ConA 组相比，P<0.001。

Celastrol对肝损伤的保护作用

H&E染色分析Celastrol对ConA诱导的NASH小鼠模型的保护作用。在造模动物肝脏中可见不同程度的肝小叶边缘区细胞凝固性坏死和瘀伤，Celastrol治疗组的病理学表现出显著改善。

Celastrol 减少 ConA 诱导模型的细胞凋亡

Celastrol对ConA诱导的NASH小鼠模型保护作用的病理学分析。(A) Tunel 染色显示肝细胞凋亡。(B) Tunel 阳性染色的统计数据。

02、APAP诱导的急性肝损伤模型

对乙酰氨基酚（APAP）在口服后2小时内被肠道吸收，通过葡萄糖醛酸化和磺化在肝脏中代谢，并随尿液排出。一小部分 (10-15%) 在肝细胞中通过细胞色素 P450 异构体代谢为烷基化、剧毒代谢物 N-乙酰基-对苯醌亚胺 (NAPQI)。抗氧化剂谷胱甘肽 (GSH) 将 NAPQI 转化为危害较小的还原形式，然后通过胆汁排出体外。当谷胱甘肽耗尽时，越来越多的 NAPQI 与线粒体蛋白结合并导致肝细胞坏死。

对乙酰氨基酚(APAP)代谢途径^[2]

Celastrol对APAP诱导的肝炎模型的体内疗效

Celastrol 治疗可减轻由 APAP 诱导的 ALT 和 AST 酶活性增加。

Celastrol对肝损伤的保护作用

在造模动物肝脏中可见不同程度的肝小叶边缘区细胞凝固性坏死和瘀伤，Celastrol治疗组的病理学表现出显著改善。

Celastrol 减少 APAP 诱导模型的细胞凋亡

Celastrol 减少 APAP 诱导的肝损伤中的细胞凋亡。(A) Tunel 染色显示肝细胞凋亡。(B) Tunel 阳性染色的统计数据。

03、APAP诱导B-hIL11RA小鼠肝损伤模型

IL-11是IL-6细胞因子家族的一员，作用于IL11RA与gp130受体，激活JAK/STAT信号通路。IL-11在肿瘤细胞的发生、发展及增殖中发挥重要作用，可促进肿瘤进展。有研究发现，IL-11是导致纤维化疾病和器官损伤的重要因素，用一种抗体阻断它的细胞受体可以帮助肝脏在受伤后再生。

抗IL11疗法有助于药物诱导的肝脏损伤后的肝细胞再生^[3]

抗人IL11RA抗体对APAP诱导的B-hIL11RA小鼠肝损伤的体内疗效

（A）APAP诱导的B-hIL11RA小鼠(雄性，8周龄，n=5) 肝损伤的治疗剂量。（B）与对照组相比，抗hIL11RA抗体处理的雄性小鼠血清中ALT和AST水平降低。数值用平均值±标准差表示。*P＜0.05。

抗人IL11RA减轻APAP诱导的雄性B-hIL11RA小鼠肝损伤

(A) H&E染色肝脏图像(每组n = 5)。(B) 坏死面积的统计分析(占总面积的%)。数值用平均值±标准差表示。*P＜0.05。

(A) TUNEL染色肝脏图像(每组n = 5)。(B) TUNEL阳性细胞的统计分析(占总细胞的%)。数值用平均值±标准差表示。*P＜0.05。

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参考资料

[1]. Heymann F, Hamesch K, Weiskirchen R, Tacke F.. Lab Anim. 2015 Apr;49(1 Suppl):12-20.

[2]. Yoon E, Babar A, Choudhary M, et al. [J]. Journal of Clinical & Translational Hepatology, 2016, 4(2):131-142.

[3]. AA Widjaja, J Dong, E Adami, et al. June 2021Science Translational Medicine 13(597): eaba8146