抑制性白细胞免疫球蛋白样受体(LILRBs 1-5)，主要在髓系细胞表达，同时在肿瘤干细胞上也高表达，并可能直接调控癌症的发生和复发以及肿瘤干细胞的活性。而肿瘤微环境中大量的髓系细胞，通常会介导肿瘤发生免疫逃逸，促进肿瘤生长和转移。因此，LILRBs在肿瘤生物学中具有双重协同作用——作为免疫检查点分子和肿瘤维持因子。重要的是，对敲除相关靶点的小鼠进行研究，结果表明LILRBs不影响造血和正常发育。因此，LILRBs可能是肿瘤治疗的理想靶点^[1]。

LILRB 家族成员^[2]

LILRB家族研究进展

 LILRB家族作为一类新型的靶点，目前全球范围内披露的研发管线不多，除了代表性的公司Immune-Onc外，还有Merck、Biond Biologics、Jounce Therapeutics、NGM Biopharmaceuticals等也布局了LILRB家族靶点的管线。

LILRB部分管线

数据来源科睿唯安

 LILRBs家族管线目前在LILRB1、LILRB2、LILRB4靶点都有涉及。靶向LILRB1的抗体药有BND-22以及同时靶向LILRB1和LILRB2的双抗NGM-707，另外靶向 LILRB2 的抗体 MK-4830与 “K 药” 的联用正处于 II 期临床试验阶段。而LILRB4基于其独特的表达和功能，是LILRB成员中治疗单核细胞AML的最佳分子靶点。针对 LILRB4 的拮抗抗体和抗体衍生的生物制剂，如抗LILRB4 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞和抗 LILRB4 抗体-药物偶联物 (ADC)，可能都是有吸引力的治疗AML 和其他血液系统恶性肿瘤的候选药物^[3]。

 今年2月17日美国食品药品监督管理局（FDA）授予IO-202治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）快速通道资格。IO-202是一款靶向白细胞免疫球蛋白样受体B4（LILRB4，又称ILT3）的首创抗体新药。目前，IO-202正处于针对AML和慢性粒细胞白血病（CMML）适应症的I期临床开发阶段。2020年10月，IO-202获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗急性髓系白血病。2022年1月，IO-202实体瘤临床研究IND在美国获批^[4]。

IO-202作用机制^[5]

 目前LILRBs暂无药物获批上市，但随着各大药企对LILRBs的深入研究，相信LILRBs市场前景会更加广阔。百奥动物自主研发的B-Tg(hLILRB2/ hLILRB3) 、B-Tg(hLILRB1/ hLILRB4) 小鼠助力LILRBs靶向药物开发，为临床前药效评估提供了优质模型。

B-Tg(hLILRB2/hLILRB3)mice

01 基本信息

02 蛋白表达分析

 取野生型小鼠和转基因B-Tg(hLILRB2/hLILRB3)小鼠血液中的T细胞和B细胞，用种属特异性的抗人LILRB2抗体进行流式细胞术分析。人LILRB2在B-Tg(hLILRB2/ hLILRB3)小鼠的T细胞中检测不到，但在B细胞中可以检测到。在野生型小鼠中均未检测到。

 取野生型小鼠和转基因B-Tg(hLILRB2/hLILRB3)小鼠血液中的树突状细胞和巨噬细胞，用种属特异性的抗人LILRB2抗体进行流式细胞术分析。人LILRB2在B-Tg(hLILRB2/hLILRB3)小鼠的树突状细胞和巨噬细胞中均可检测到，但在野生型小鼠中未检测到。

 取野生型小鼠和转基因B-Tg(hLILRB2/hLILRB3)小鼠血液中的T细胞和B细胞，用种属特异性的抗人LILRB3抗体进行流式细胞术分析。人的LILRB3在B-Tg(hLILRB2/hLILRB3)小鼠的T细胞和B细胞中均可检测到，但在野生型小鼠中未检测到。

 取野生型小鼠和转基因B-Tg(hLILRB2/hLILRB3)小鼠血液中的树突状细胞和巨噬细胞，用种属特异性的抗人LILRB3抗体进行流式细胞术分析。人的LILRB3在B-Tg(hLILRB2/hLILRB3)小鼠的树突状细胞和巨噬细胞中均可检测到，但在野生型小鼠中未检测到。

03 体内药效分析

 (A)鼠结肠癌MC38细胞皮下植入B-Tg(hLILRB2/hLILRB3)小鼠中(雌性，9周龄，n=6)。当肿瘤体积达到100- 150mm3时，将小鼠分组按照图例所示时间和剂量给药。(B)治疗期间体重变化。如图所示J19.h7(内部合成)在B-Tg(hLILRB2/hLILRB3)小鼠中抑制MC38肿瘤生长，证明B-Tg(hLILRB2/hLILRB3)小鼠为人LILRB2抗体的体内药效提供了一个强有力的临床前模型。数值以平均值±SEM表示。

B-Tg(hLILRB1/hLILRB4)mice

01 基本信息

02 蛋白表达分析

 取野生型小鼠和转基因B-Tg(hLILRB1/hLILRB4)小鼠血液中的T细胞和B细胞，用种属特异性的抗人LILRB1抗体进行流式细胞术分析。人的LILRB1在B-Tg(hLILRB1/hLILRB4)小鼠的T细胞和B细胞中都可以检测到，但在野生型小鼠中未检测到。

 取野生型小鼠和转基因B-Tg(hLILRB1/hLILRB4)小鼠血液中的树突状细胞和巨噬细胞，用种属特异性的抗人LILRB1抗体进行流式细胞术分析。人的LILRB1在B-Tg(hLILRB1/hLILRB4)小鼠的树突状细胞和巨噬细胞中均可检测到，但在野生型小鼠中未检测到。

 取野生型小鼠和转基因B-Tg(hLILRB1/hLILRB4)小鼠血液中的T细胞和B细胞，用种属特异性的抗人LILRB4抗体进行流式细胞术分析。人的LILRB4在B-Tg(hLILRB1/hLILRB4)小鼠的T细胞中检测不到，但在B细胞中可以检测到。野生型小鼠中均未检测到。

 取野生型小鼠和转基因B-Tg(hLILRB1/hLILRB4)小鼠血液中的树突状细胞和巨噬细胞，用种属特异性的抗人LILRB4抗体进行流式细胞术分析。人的LILRB4在B-Tg(hLILRB1/hLILRB4)小鼠的树突状细胞和巨噬细胞中均可检测到，但在野生型小鼠中未检测到。

03 体内药效分析

 (A)B-hLILRB4 luc EL4细胞(2x105)尾静脉注射至B-Tg(hLILRB1/hLILRB4)小鼠(雌性，6周龄，n=6)。当成像信号强度达到约106 Ig时，将鼠分组按照图例所示时间和剂量给药。(B)治疗期间体重变化。如图所示，抗人LILRB4 抗体 IO-202(内部合成)抑制B-Tg(hLILRB1/hLILRB4)小鼠的淋巴瘤生长，证明B-Tg(hLILRB1/hLILRB4)小鼠为人LILRB4抗体的体内药效提供了一个强有力的临床前模型。数值以平均值±SEM表示。

 百奥动物自主研发近千种人源化动物模型，点击“阅读原文”获取更多人源化小鼠信息。

参考文献：

[1] Kang Xunlei,Kim Jaehyup,Deng Mi et al. Inhibitory leukocyte immunoglobulin-like receptors: Immune checkpoint proteins and tumor sustaining factors.[J] .Cell Cycle, 2016, 15: 25-40.

[2] https://view.inews.qq.com/a/20211015A01OT300

[3] Deng Mi,Chen Heyu,Liu Xiaoye et al. Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B: therapeutic targets in cancer.[J] .Antib Ther, 2021, 4: 16-33.

[4] https://mp.weixin.qq.com/s/z8dRb9yXHLqtFMd8UkUbLQ

[5] https://mp.weixin.qq.com/s/qeHuwAsz5MLpLCy7xV07iw