2022年2月美国FDA发布《缓解COVID-19大流行引起的非人灵长类动物供应限制的非临床研究考虑因素行业指南 》，以帮助缓解因COVID-19大流行而导致用于进行非临床毒性评估的非人类灵长类动物(NHPs)供应受限难题。

 以下是部分要点展示，全文请点击阅读原文：

01 针对一般毒性研究中使用NHPs的情况

 在动物毒理学研究中，主办方选择合适的药品评估药物安全性时应考虑许多因素，可能包括代谢、药代动力学和药理学与人类的相似性，以及对特定类型毒性的敏感性等因素。在某些情况下，某生物制品可能对其他种属具有药理活性时，应考虑：

 如果该生物制品对其他非啮齿类动物有效，申办方应在科学合理的情况下，对非啮齿类动物(除NHP)进行任何必要的一般毒性研究。

 当分析具体情况时，如果生物制品在啮齿类动物中具有活性，且作用于特征明确的靶点（如VEGF、VEGFR），那么申办者从科学的角度仅对啮齿类动物进行必要的一般毒性研究可能是合适的。

02 针对在发育和生殖毒性研究中NHP的应用

 根据FDA的现行指南，如果NHPs是唯一的相关种属，申办者应使用NHPs进行生物制品的DART评估。但在COVID-19导致的NHPs供应受限期间，申办者在计划进行非灵长类动物中药理无活性的生物制品的DART评估时还应考虑：

 尽管ICH S6(R1)声明偏向在NHP中试验临床候选药物，但在NHPs供应紧缺的情况下，FDA强烈鼓励使用具有科学依据的合适的替代模型来评估DART终点（如啮齿动物中的特定种属替代物，转基因啮齿动物）。

 当下，新冠病毒在全球范围内广泛传播，科学家们也研制出越来越多的疫苗上市与病毒战斗，疫苗和相关药物的研发也加大了对猴子的需求量，导致可用于实验的猴子数量供不应求，该指南的出台旨在缓解疫情期间非人灵长类动物紧缺带来的影响。

 考虑其他非啮齿或啮齿类动物或许能支撑某些临床候选药物的毒性测试研究。其中，转基因啮齿类动物如人源化小鼠或许也能发挥更为广阔的作用，作为替补队员上场是否能取得优异的表现？先来了解它的优势：

人源化小鼠临床前安全性评价的优势

 a. 小鼠基因组与人类90%相似

 b. 与人类的疾病机制相似  

 c. 靶点表达较高，对药物更敏感

 d. 缩短了安全评估的时间，为进一步评估提供数据参考

 e. 良好的设计和生成，保持生物功能  

 f. 小鼠繁殖周期短，研究设计灵活

 g. 易于生产和购买

 h. 药物疗效和安全性可以在同一模型中进行评估

 i. 如果没有其他相关的动物模型，人源化小鼠是更好的选择

 百奥动物自主研发了一系列肿瘤、自免、代谢类相关靶点人源化小鼠，拥有100+人源化小鼠模型，可用于：癌症、COVID-19、HIV、肝炎、关节炎、哮喘、糖尿病、NASH等药物的临床前PK、PD、毒理等研究，这里先来分别看看B-h4-1BB mice 和 B-hCD40 mice小鼠模型用于安全性评价的数据如何？

B-h4-1BB mice

高剂量Urelumab可导致B-h4-1BB小鼠的肝毒性

 通过血生化检测抗h4- 1bb抗体(内部合成)的肝毒性。A. 血清中的谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）浓度。结果显示，与对照组G1相比，高剂量urelumab(G2)治疗后ALT浓度明显升高。但G1组与低剂量G3组间无明显差异，G2组与G3组间AST无明显变化。表明，高剂量urelumab对B-h4-1BB小鼠有肝毒性作用。B. 体重。两组之间的体重没有显著差异。

高剂量Urelumab治疗可导致B-h4-1BB小鼠肝脏淋巴细胞浸润增加

 肝毒性的病理分析。高剂量(20mg/kg) urelumab(内部合成)治疗B-h4-1BB小鼠21天，观察到肝脏慢性炎症(箭头)。而G1组和G3组分别用低剂量(1mg/kg)的Urelumab (内部合成)和高剂量(20mg/kg)的Isotype治疗，无显微镜下的变化。

B-hCD40 mice

Selicrelumab模拟毒性评价

 高剂量抗人CD40抗体引起B-hCD40小鼠AST和ALT的显著变化。纯合B-hCD40和C57BL/6小鼠按给药计划给予PBS或Selicrelumab(内部合成)治疗(n=3)。疗效评价实验结束后24小时，对B-hCD40小鼠用抗人CD40抗体处理后进行血液生化分析。在B-hCD40小鼠中，与PBS对照组相比，20 mg/kg的Selicrelumab可导致AST和ALT显著升高，而在C57BL/6小鼠中则无效果。

Selicrelumab治疗可导致红细胞数量和血红蛋白含量减少

 高剂量人CD40抗体使B-hCD40小鼠全血计数发生显著变化。如图所示，纯合B-hCD40和C57BL/6小鼠给予PBS或Selicrelumab(内部合成)治疗(n=3)。在第11天最后一次给药24小时后进行全血计数(CBC)。与PBS对照组相比，20 mg/kg的Selicrelumab可显著降低B-hCD40小鼠的WBC、RBC、Hb、HCT和LY#，增加RDW和MPV，而同样的治疗对C57BL/6小鼠无影响。

高剂量的Selicrelumab治疗可导致B-hCD40小鼠肝脏和肾脏淋巴细胞浸润增加，而C57BL/6小鼠则没有

 高剂量Selicrelumab可引起B-hCD40小鼠肝脏和肾脏的病理改变。纯合B-hCD40和C57BL/6小鼠给予PBS或Selicrelumab治疗(n=3)。第14天进行组织病理学分析。20 mg/kg的Selicrelumab可导致B-hCD40小鼠肝脏和肾脏淋巴细胞浸润增加(箭头)，而同样的治疗对C57BL/6小鼠无影响。

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