IL-12是近年来研究热门的细胞因子之一，具有多种重要的生物学活性，参与机体免疫调节的许多方面，因而靶向IL-12具有重要的抗肿瘤或抗炎的作用。百奥动物开发了B-hIL12A/ hIL12B/ hIL12RB1/ hIL12RB2 mice，为临床前药效评估提供了优质模型。

关于靶点IL-12

 白细胞介素-12 (IL-12)是由两个独立基因IL-12A (p35)和IL-12B (p40)编码的一种多效能细胞因子，它们以一种活性异源二聚体(p70)或p40的同型二聚体(p80)形式存在，主要由抗原刺激的树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞产生，其受体由IL12RB1和IL12RB2组成。

 IL-12是先天抵抗和适应性免疫的重要调节因子。IL-12参与了naive T细胞向Th1细胞的分化，被认为是T细胞刺激因子，可诱导T细胞增殖。同时可以增强对细胞毒性淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK)的激活以及增加干扰素(IFN)-γ的产生。由于其促炎和免疫调节的能力，它可以使肿瘤由“冷”变成“热”。IL-12是一种前景广阔的抗肿瘤药物。然而，未经修饰的IL-12可能无法特异的在肿瘤微环境中累积，使其药效受到限制，并可能导致免疫相关副作用。因此，对IL-12进行修饰或与其他靶点药物联合使用，也许可以提高其有效性并克服安全性问题。除此之外，阻断IL-12信号通路也是银屑病、肠炎等自身免疫疾病的一个潜在治疗方向。

图1. IL-12信号通路图

关于IL-12 的药物研究进展

表1. 关于 IL-12 部分药物研究进展

（整理自科睿唯安数据库）

B-hIL12A/hIL12B/hIL12RB1/hIL12RB2 mice

01 基本信息

02 蛋白表达分析

 利用ELISA检测纯合 B- hIL12A/ hIL12B/ hIL12RB1/ hIL12RB2 小鼠中人IL12p70的表达。用抗小鼠CD3 ε和CD28抗体刺激野生型C57BL/6小鼠(+/+)和纯合 B-hIL12A/ hIL12B/ hIL12RB1/ hIL12RB2 小鼠(H/H),并收集血清(n=3)进行检测。在纯合 B-hIL12A/ hIL12B/ hIL12RB1/ hIL12RB2 小鼠中检测到人IL12 p70且无鼠IL12p70表达。

03 脾脏中白细胞亚群分析

 利用流式细胞术分析纯合小鼠脾脏中白细胞及T细胞亚群。从雌性C57BL/6和B-hIL12A/ hIL12B/ hIL12RB1/ hIL12RB2 中分离脾细胞 (n= 3,6周龄)并进行分析。(A)白细胞亚群分析; (B) T细胞亚群分析。结果显示，两种小鼠脾脏中各个白细胞亚群比例相似，且人源化小鼠中CD4+ T细胞、CD8+T细胞和Treg细胞的比例与C57BL/6小鼠相似，人源化改造未改变小鼠脾脏中白细胞的整体发育、分化或分布。

 在淋巴结和血液中得到同样的结果。

04 功能分析

 人IL12能够诱导人源化小鼠脾脏中CD4+T细胞下游IFN-γ的产生。从雌性C57BL/6和 B- hIL12A/ hIL12B/ hIL12RB1/ hIL12RB2 小鼠脾脏中分离CD4+ T细胞并以抗小鼠CD3 ε和CD28抗体激活，同时分别以如上图中标记浓度的IL12细胞因子进行刺激，48h后检测IFN-γ的表达。结果显示，人源化小鼠能够被人IL12细胞因子特异性的激活，且对IL12表现出剂量效应。

05 IL-12是肿瘤免疫治疗的有力合作伙伴

 修饰的人IL12作为免疫调节剂对B-hIL12A/ hIL12B/ hIL12RB1/ hIL12RB2结肠癌MC38细胞模型小鼠的抗肿瘤活性。如A图所示，修饰后的人IL12的对MC38肿瘤具有抑制作用，且停药后肿瘤恢复生长。B-hIL12A/ hIL12B/ hIL12RB1/ hIL12RB2小鼠为人IL12治疗及与其他靶点联合提供了临床前药效研究小鼠模型。

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