T细胞是机体免疫系统杀伤肿瘤细胞最重要的武器，而肿瘤也有办法躲避免疫细胞的攻击，导致免疫细胞无法清除肿瘤或抑制其生长。T细胞的活化主要受两类分子调节--抑制型和激活型免疫检查点，被喻为免疫系统的“刹车”和“油门”。在肿瘤免疫治疗中，如何更安全的“松刹车”“踩油门”？使免疫细胞在抗肿瘤细胞的同时又不伤及正常细胞，是目前生物医药科研工作者一直在探索的最有希望攻克癌症的治疗方式。

4-1BB靶点介绍

 4-1BB（CD137或TNFRSF9, Tumor necrosis factor receptor super family, member 9），I型跨膜蛋白，主要表达在免疫细胞，也在某些肿瘤细胞上表达。4-1BB是诱导型共刺激受体，其配体为4-1BBL，主要表达抗原提呈细胞（APC）上，受体配体结合后可提供共刺激信号，促进T细胞等免疫细胞增殖和细胞因子产生，是免疫细胞激活的“油门”。

4-1BB（CD137）的免疫调节机制

（Clin Cancer Res; 21(14) July 15, 2015）

CD40靶点介绍

 CD40（TNFRSF5, Tumor necrosis factor receptor super family, member 5）及其配体CD40L（CD145），也属于肿瘤坏死因子受体超家族，CD40主要表达在APC、B细胞、单核细胞等，甚至在一些肿瘤细胞上也有表达。CD40-CD40L也是一对共刺激分子，研究表明CD40-CD40L互作对CD8+ T细胞功能起着至关重要的作用，是适应性免疫应答所必须的。不同实验室提出CD40信号转导的两种模型：树突状细胞（DC）-T细胞和T细胞-T细胞（如下图）。

CD40-CD40L interactions at DC-T cell and T cell-T cell interface

（ImmunoTargets and Therapy 2018:7 55-61）

4-1BB/CD40研究进展

 针对4-1BB靶点的药物研发非常火热，根据数据库及网站检索数据显示，目前涉及到该靶点的药物开发众多，其中临床前阶段39个，临床I期98个，临床I/II期42个，临床II期7个，研发适应症包括自身免疫病和癌症。研究结果显示4-1BB的单抗和双抗均表现出抗肿瘤药效。国内外众多临床试验也在进行中，探究其在不同免疫治疗组合中的疗效。下表仅罗列部分进展情况：

图片整理自科睿唯安数据库

 搜集关于CD40的药物研发进展发现，众多药企布局，诺华、赛诺菲、艾伯维、Apexigen和百奥赛图子公司祐和医药等多家制药公司的该靶点在研药物都进入了临床II期，请见下表:

整理自科睿唯安数据库

 目前靶向4-1BB和CD40的单抗药物研发进程主要受疗效、安全性和毒性的影响，对抗体的结构和功能特点及结合位点等的设计考虑十分关键。而与其他疗法联合应用或开发双抗药物将开辟新蹊径，拓宽免疫治疗的领域，迎来广阔应用前景。

 从检索的信息来看，4-1BB/CD40联用药物的机构不多，仅有BioNTech 和Genmab、Lokon Pharma和Uppsala Universitet (UU)、Replimune在积极开发中，处在临床I期或II期，谁将进一步脱颖而出，值得期待。

整理自科睿唯安数据库

 “百奥动物”自主开发了4-1BB、CD40单人源化小鼠及4-1BB/CD40双人源化小鼠，助力临床前药物药效研究。下面以B-h4-1BB/hCD40 mice为例展示相关数据。

B-h4-1BB/hCD40 mice

蛋白表达分析

 流式检测B-h4-1BB/hCD40小鼠中人的CD40和4-1BB的表达情况。用抗CD3ε抗体刺激野生型小鼠 (+/+) 和纯合子B-h4-1BB/hCD40小鼠 (H/H) 后收集脾细胞，用种属特异性抗CD40抗体和抗4-1BB抗体进行流式分析。在野生型小鼠中只检测到小鼠CD40和4-1BB表达。人CD40和4-1BB仅在纯合B-h4-1BB/hCD40小鼠中检测到，而在野生型小鼠中检测不到。

药效验证

 抗人4-1BB抗体（来源合作方）联合抗人CD40抗体（来源合作方）在B-h4-1BB/hCD40小鼠中的抗肿瘤药效。(A) 纯合子B-h4-1BB/hCD40小鼠 (雌性，6-8周龄，n=5) 皮下接种小鼠结肠癌MC38细胞系。当肿瘤体积达到约400 mm3时对小鼠进行分组，分组后给与抗人4-1BB和抗人CD40抗体进行治疗，结果显示抗人4-1BB抗体和抗人CD40抗体能够显著抑制MC38肿瘤细胞的生长。(B) 治疗期间体重变化。如图A所示，抗人4-1BB抗体联合抗人CD40抗体对MC38肿瘤细胞生长抑制效果更加显著。B-h4-1BB/hCD40小鼠可为体内评价抗人4-1BB和抗人CD40抗体药效提供有力的临床前研究模型。值表示为平均值±SEM。

 更多4-1BB、CD40相关人源化小鼠请见下表，欢迎咨询。