近年来，在肿瘤免疫治疗领域，人们希望能够通过研究双抗药物寻求出1+1>2的疗效，利用人CD3和肿瘤相关抗原（TAA）的双特异性抗体进行抗肿瘤治疗的手段被广泛研究。百奥动物研发的人源化CD3E、CD3EDG小鼠（B-hCD3E mice、B-hCD3EDG mice）,为双抗的药效验证提供了有力工具。

全球临床研究中双特异性抗体靶点分布图^[1]

基本信息

 CD3E(CD3E molecule)编码CD3-epsilon多肽，与CD3-gamma，-delta，-zeta和T细胞受体alpha/beta或gamma/delta共同构成TCR-CD3复合物，在抗原识别和细胞内信号转导途径方面起着非常重要的作用。

小鼠改造策略及CD3的表达

B-hCD3E mice

B-hCD3EDG mice

 人CD3E仅在人源化小鼠中可检测到，而在WT小鼠中未检测到。

胸腺免疫分型数据鉴定

B-hCD3E mice

B-hCD3EDG mice

 人源化小鼠中CD8、CD4和Treg细胞的百分比与C57BL/6小鼠相似，表明引入hCD3E、hCD3EDG代替其小鼠配对物不会改变这些T细胞亚型在胸腺中的整体发育、分化或分布。

体外刺激T细胞增殖

 B-hCD3E mice

B-hCD3EDG mice

 人源化小鼠的T细胞，在体外经CD3+CD28抗体刺激后增殖。

体外刺激T细胞分泌细胞因子

B-hCD3E mice

B-hCD3EDG mice

 人源化小鼠的T细胞，在体外经CD3+CD28刺激后，IL2和IFNr分泌增加，Th1细胞功能正常。

双抗体外杀伤

B-hCD3E mice

B-hCD3EDG mice

 人源化小鼠脾细胞+过表达MC38 细胞系+双抗孵育48h后，检测细胞裂解产生的LDH，结果显示CD8+T细胞功能正常。

单抗体内药效

B-hCD3E mice+MC38

B-hCD3EDG mice+MC38

 人源化小鼠中mPD-1抗体显著抑制肿瘤生长，T细胞功能正常。抗hCD3E抗体处理后肿瘤生长较快，这可能是活化诱导细胞死亡(AICD)引起的。结果表明B-hCD3E小鼠模型&B-hCD3EDG小鼠模型是体内CD3抗体药理药效研究的有力工具。

双抗体内药效

B-hCD3E mice+MC38-hCD19

 高剂量hCD3E抗体(Blinatumomab)可显著抑制肿瘤生长，证明B-hCD3E小鼠模型是体内评价抗hCD3E双特异性抗体疗效的有力工具。

B-hCD3E mice+MC38-hEpCAM

 抗hCD3E/hEpCAM双特异性抗体具有中等程度的抗肿瘤活性。

B-hCD3EDG mice+MC38-hBCMA

 不同剂量的抗体X可有效控制B-hCD3EDG小鼠的肿瘤生长，证明B-hCD3EDG小鼠模型是T细胞双特异性抗体体内有效性研究的有力工具。

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参考资料

1.Siwei N , Zhuozhi W , Maria M C , et al. Biology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics[J]. Antibody Therapeutics(1):1.