导读

3月10日，艾伯维宣布白细胞介素-23(IL-23)抑制剂喜开悦^®（利生奇珠单抗）在中国获批克罗恩病适应症，此次获批的包括静脉注射及皮下注射两种剂型。它是全球首个获批用于中重度活动性克罗恩病成人患者的IL-23抑制剂，也是国内首个拥有随身给药器的IL-23抑制剂^[2]。

喜开悦^®是一种人源化、IgG1亚型的单克隆抗体，可以借由与IL-23的p19亚基结合而选择性地拮抗IL-23，并在2024年以117.18亿美元的全球营收正式进入百亿美元俱乐部，并有望在2025年向自免领域的“药王”宝座发起冲击，同时也是艾伯维在中国炎症性肠病领域推出的又一款重磅新药。

背景概述

炎症性肠病是免疫介导的慢性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s disease，CD），两者最大的区别是：UC 的炎症只局限于大肠，而 CD 的炎症可以发生于全消化道从口腔到肛门部。IBD以前在我国属于少见病，但这几年其发病率逐渐攀升。

近年来，白细胞介素-12（IL-12）和IL-23一直被认为在免疫介导的疾病中发挥了关键作用，包括炎症性肠病、斑块型银屑病、类风湿性关节炎（RA）等。1992年，研究者首次发现IL-12，并证明其在诱导Th1型免疫应答和NK细胞活化方面的重要作用。1999年，美国DNAX研究所的科学家们发现了IL-12的“兄弟”分子--IL-23。与IL-12不同，IL-23主要作用于记忆T细胞和Th17细胞，促进它们的增殖和分化，进而参与炎症和自身免疫反应^[3]。

IL-12和IL-23及其受体和下游信号通路的示意图^[4]

IL-12和IL-23是两种重要的细胞因子，属于细胞因子IL-12家族。IL-12由p40和p35两个亚基组成，而IL-23由p40和p19两个亚基组成[4]。IL-12和IL-23共享p40亚基，p40亚基在IL-12和IL-23与受体结合中发挥重要作用。IL-12信号通过IL-12Rβ1和IL-12Rβ2受体传递，而IL-23信号则通过IL-12Rβ1和IL-23R传递。这些受体的激活会进一步激活JAK/STAT信号通路，其中IL-12主要激活STAT4，而IL-23主要激活STAT3^[5]。

白细胞介素-12和IL-23对效应细胞的作用^[6]

IL-12主要促进Th1细胞的分化，这些细胞释放干扰素γ（IFN-γ）和其他细胞因子，对细胞内病原体和肿瘤细胞具有免疫防御作用。相比之下，IL-23是一种促炎性细胞因子，与Th17细胞的分化和活化有关，在Th17细胞的分化和成熟中起着重要的作用，介导炎症的发生和维持。激活的Th17细胞产生多种促炎细胞因子，包括IL-17A，IL-17F，IL-6，IL-22，TNF-α和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）^[6]。

IL12和IL23轴在炎症性肠病的发病机理^[7]

大量临床研究发现，IL-23在多种自免疾病中含量增加，包括银屑病、炎症性肠病、类风湿性关节炎和多发性硬化症等^[7]。同时，IL-23可以诱导Th17细胞的成熟因子，后者又被证明为自身免疫的主要参与者，因此，IL-23也是自免疾病信号通路的重要组成部分。IL-23作为IL-17的上游靶点，成为了自免药物开发的重要靶点^[8]。

研发进展

基于这些发现，药企开始布局IL-23靶向药物的研发。此前全球范围内已有多款靶向IL-23的抗体药物和生物类似物获批上市，用于自免疾病治疗，包括强生的古塞奇尤单抗和乌司奴单抗以及康哲药业引进的替瑞奇珠单抗。其中古塞奇尤单抗和替瑞奇珠单抗均作用于 IL-23 p19 亚基，目前国内已获批用于斑块状银屑病；乌司奴单抗是通过结合 IL-12/23 的 p40 亚基发挥作用，目前已在国内获批两个适应症：斑块状银屑病和克罗恩病。

针对 IL-12 p40 亚基的国产在研药物中，荃信生物的乌司奴单抗生物类似药 QX001S 已经于 2024 年 10 月在国内获批上市。在新药方面，康方生物的依若奇单抗进展最快，已经在国内报上市。针对 IL-23 p19 亚基的国产在研药物相对比较少，其中进展最快的是信达生物的匹康奇拜单抗，已经申报上市；荃信生物的 QX004N 处于 II 期临床，石药集团的 NBL-012 处于 I 期临床。

数据来源：科睿唯安数据库

临床前研究有助于创新药物研发，使用动物模型可以探索疾病的发病过程并评估相关病症，是衔接基础研究与临床应用的重要工具。百奥动物自主开发了一系列IL-12、IL-23及受体靶点相关的人源化小鼠，该靶点为IBD等疾病的创新治疗提供了广阔的市场前景，助力该疾病药物临床前药物研究。

B-hIL23A/hIL12B mice

抗人IL23A抗体对B-hIL23A/hIL12B小鼠银屑病样皮损模型的影响。（A） 治疗期间体重变化。（B-C）每日对背部的红斑和鳞屑评分，评分范围为0到4。此外，累积评分（红斑加鳞屑）如图（D）所示。结果表明，IMQ可诱导B-hIL23A/hIL12B小鼠产生银屑病样皮损。抗人IL23A抗体能够有效减缓B-hIL23A/hIL12B小鼠中银屑病样疾病的发展。

B-hIL12RB1/hIL12RB2 mice ad

人IL12在B-hIL12RB1/hIL12RB2 mice ad体内的毒性研究。将PBS或人IL12静脉注射到野生型C57BL/6JNifdc小鼠和纯合B-hIL12RB1/hIL12RB2 mice ad（雌性，6周龄，n=6）中。（A）人IL12诱导B-hIL12RB1/hIL12RB2 mice ad肝脏重量/体重和脾脏重量/体重百分比增加。（B-C）人IL12诱导B-hIL12RB1/hIL12RB2 mice ad产生IFN-γ，并显示AST和ALT活性升高的趋势。（D）人IL12诱导B-hIL12RB1/hIL12RB2 mice ad肝脏和脾脏的病理变化。值表示为平均值±SEM。

人IL12在B-hIL12RB1/hIL12RB2 mice ad体内的抗肿瘤活性。（A） 人IL12抑制B-hIL12RB1/hIL12RB2 mice ad中的MC38肿瘤生长。将小鼠结肠癌癌症MC38细胞皮下植入纯合B-hIL12RB1/hIL12RB2 mice ad（雌性，6-8周大，n＝8）中。当肿瘤体积达到约100mm3时，将小鼠分组，并通过静脉注射hIL12进行处理。(B) 治疗期间的体重变化。如图A所示，人IL12以剂量依赖的方式显示出抑制肿瘤生长作用。值表示为平均值±SEM。

B-hIL23R/hIL12RB1 mice plus

ELISA法分析野生C57BL/6JNifdc小鼠和纯合B-hIL23R/hIL12RB1 mice plus 中IL23R的功能。从野生C57BL/6JNifdc小鼠和纯合B-hIL23R/hIL12RB1 mice plus的脾细胞中分离CD4+T细胞，用10ng/mL的小鼠IL23重组蛋白或人IL23重组蛋白和不同浓度的阳性药物在37℃下刺激48小时，取细胞上清液分析小鼠IL17A的表达情况。结果显示，小鼠IL23和人IL23都可以诱导野生C57BL/6JNifdc小鼠和纯合B-hIL23R/hIL12RB1 mice plus产生小鼠IL17A，阳性药物可以抑制hIL23刺激的纯合B-hIL23R/hIL12RB1小鼠产生IL17A。阳性药物由客户提供。

百奥动物IBD相关靶点人源化小鼠列表

参考文献

[1] Wang Z, Tian L, Jiang Y, et al. Synergistic role of gut-microbial L-ornithine in enhancing ustekinumab efficacy for Crohn’s disease[J]. Cell Metabolism, 2025.

[2] https://www.abbvie.com/

[3] Krueger, James G., et al. "IL-23 past, present, and future: a roadmap to advancing IL-23 science and therapy." Frontiers in immunology 15 (2024): 1331217.

[4] Teng, Michele W L et al. “IL-12 and IL-23 cytokines: from discovery to targeted therapies for immune-mediated inflammatory diseases.” Nature medicine vol. 21,7 (2015): 719-29. doi:10.1038/nm.3895

[5] IL-12 and IL-23 pathway inhibition in inflammatory bowel disease：Verstockt B, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023

[6] Discovery and mechanism of ustekinumab A human monoclonal antibody targeting interleukin-12 and interleukin-23 for treatment of immune-mediated disorder

[7] Almradi, A., Hanzel, J., Sedano, R. et al. Clinical Trials of IL-12/IL-23 Inhibitors in Inflammatory Bowel Disease. BioDrugs (2020).

[8] IL-12, IL-23 and IL-17 in IBD: immunobiology and therapeutic targeting Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019 Mar;16(3):185-196. doi: 10.1038/s41575-018-0084-8.