第一款补体药物

第一款补体药物由Alexion研发，是针对C5靶点的单克隆抗体，2006年获得FDA批准用于极端罕见病阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)的治疗，后续适应症逐步拓展到aHUS、gMG、NMO等其他罕见病领域。其每年近40亿美元的销售额也促成了Astrazeneca于2020年以390亿美元的价格收购Alexion[1]。

补体药物拓展至常见病领域

2023年2月17日，Apellis宣布FDA批准补体C3环肽抑制剂Pegcetacoplan作为首款分子靶向药物用于治疗干性AMD或者地图样萎缩。这一批准也标志着补体药物从罕见病向常见病领域拓展的重大突破^[1]。

再生元新一代C5补体抑制剂获FDA批准上市

2023年8月18日，FDA批准再生元公司的C5抗体Veopoz (pozelimab-bbfg)用于治疗1岁及以上的CHAPLE病(也称为cd55缺陷蛋白丢失性肠病)成人和儿童患者。据悉，Veopoz 是目前第一种也是唯一一种专门用于治疗 CHAPLE 的疗法^[2]。

补体系统

补体系统是先天性免疫系统在进化过程中保存下来的重要组成部分，它能增强（补充）抗体和吞噬细胞清除生物体内病原体的能力，但是补体的过度激活则可诱导炎症反应并影响凝血及纤溶系统，可引起病理性损伤，被认为是许多人类炎症疾病和自身免疫疾病的发病机制之一。

补体系统激活的三条途径，如下图所示。1. 经典途径（Classic Pathway），从C1q-C1r2-C1s2开始，抗原-抗体复合物为主要激活物；2.旁路途径（Alternative Pathway），从C3开始，其不依赖于抗体；3.凝集素激活途径（MBL Pathway），通过甘露聚糖结合凝集素（Mannan Binding Lectin, MBL）糖基识别。上述3条途径的汇合点是C3，而C3下游的汇合点是C5，补体因子C5裂解形成C5a和C5b，C5b继续发生级联反应，与C6、C7、C8和C9多个单位形成膜攻击复合物（membrane attack complexes, MAC）。MAC能够溶解靶细胞，有助于人体清除外来微生物以及凋亡细胞。

补体系统经典途径^[3]

全球 C3、C5 靶点部分在研药物

数据来源：根据公开信息及科睿唯安数据库整理

目前全球还有多款在研补体C5抑制剂，临床研究多以自免疾病为主，如阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)等。相比于进展较快的C5靶点，目前全球针对C3靶点展开的新药研究较少，且临床阶段较为靠前。为了更好的助力补体系统药物研究，百奥动物成功开发了C3、C5相关靶点人源化动物/细胞模型。我们期待更多补体靶向药物在未来获批上市，更好地服务于更多补体相关疾病的临床治疗^[4-5]。

百奥动物 C3、C5 相关靶点人源化模型

B-hC3小鼠模型数据验证

基本信息

蛋白表达分析

ELISA法分析纯合B-hC3小鼠种属特异性C3表达。采集野生型小鼠和纯合B-hC3小鼠血清，用ELISA法测定血清中抗C3抗体的含量。小鼠C3在野生型小鼠中检测到，人C3在纯合B-hC3小鼠中可检测到。

ELISA法分析纯合B-hC3小鼠种属特异性C3表达。采集纯合B-hC3小鼠 10、12、14周的血清，采用ELISA法测定血清中抗C3抗体的含量。人C3可在纯合B-hC3小鼠中检测到，人C3的表达随小鼠年龄的增长无明显变化。

血生化分析

采集野生型小鼠和纯合B-hC3小鼠血清进行血生化分析。生化分析显示，B-hC3小鼠BUN和sCysC明显升高。B-hC3小鼠肝损伤标志物如丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)均显著升高。

B-hC5/hC5AR1小鼠模型数据验证

基本信息

蛋白表达分析

ELISA法分析B-hC5/hC5AR1小鼠种属特异性C5和C5a的表达。采集野生型小鼠和纯合B-hC5/hC5AR1小鼠血清，用ELISA检测抗C5和C5a抗体含量。A.小鼠C5和C5a在野生型小鼠中检测到，人C5和C5a仅在纯合B-hC5/hC5AR1小鼠中检测到，而在野生型小鼠中未检测到。B.雄性小鼠体内C5浓度高于雌性小鼠。

流式细胞术分析B-hC5/hC5AR1纯合小鼠种属特异性C5AR1表达。采集野生型小鼠和纯合B-hC5/hC5AR1小鼠骨髓，用抗C5AR1抗体进行FACS分析。小鼠C5AR1仅在野生型小鼠中检测到，人C5AR1仅在纯合B-hC5/hC5AR1小鼠中检测到。

脾脏白细胞亚群分析

脾脏白细胞亚群的FACS分析。从雌性野生型小鼠和B-hC5/hC5AR1小鼠(n=3, 6周龄)中分离脾细胞。用流式细胞术分析脾细胞以评估白细胞亚群。纯合B-hC5/hC5AR1小鼠的T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞、粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的百分比与野生型小鼠相似，表明人源化C5/C5AR1不会改变脾脏中这些细胞类型的整体发育、分化或分布。

脾脏T细胞亚群分析

脾脏T细胞亚群的FACS分析。从雌性野生型小鼠和B-hC5/hC5AR1小鼠(n=3, 6周龄)中分离脾细胞。用流式细胞术分析脾细胞以评估T细胞亚群。纯合B-hC5/hC5AR1小鼠中CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和Tregs细胞的百分比与野生型小鼠相似，表明人源化C5/C5AR1不会改变脾脏中这些T细胞亚型的整体发育、分化或分布。

更多实验表明，人源化C5/C5AR1亦不会改变淋巴结和血液中白细胞亚群和T细胞亚群的整体发育、分化或分布。

参考资料：

[1] https://mp.weixin.qq.com/s/q7mHo3Y_D9kj4v_dOJX4zQ.

[2] https://mp.weixin.qq.com/s/AnJVryBkXokCY1hfo1OkwA.

[3] Giorgio C, Zippoli M, Cocchiaro P, Castelli V, Varrassi G, Aramini A, Allegretti M, Brandolini L, Cesta MC. Emerging Role of C5 Complement Pathway in Peripheral Neuropathies: Current Treatments and Future Perspectives. Biomedicines. 2021 Apr 7;9(4):399. doi: 10.3390/biomedicines9040399.

[4] https://mp.weixin.qq.com/s/1t6IszbofV7p-to2ZrAeCg.

[5] https://mp.weixin.qq.com/s/EKVxe4Y_56hK1gMoKFPY5g.