肥胖是指机体脂肪总含量过多和（或）局部含量增多及分布异常，是由遗传和环境等因素共同作用而导致的慢性代谢性疾病。

近20年来，全球成人肥胖率增加约1.5倍，儿童肥胖率增加约2倍（WHO，2020）。根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》数据显示，成年居民（≥18岁）超重率为34.3%、肥胖率为16.4%，意味着我国成年人中有超过1/2的人存在超重或肥胖问题。这是首次中国成人超重和肥胖患病率>50%，预计到2030年，中国成人超重及肥胖患病率将达到61%^[1]。

肥胖被认为是慢性疾病(如冠心病、高血压、Ⅱ型糖尿病和某些癌症)的主要危险因素。富含脂肪的饮食会诱发小鼠肥胖。人们发现在小鼠身上饮食中的脂肪水平与体重或脂肪增加呈正相关。

高脂饮食诱导肥胖(DIO)小鼠模型

B-DIO小鼠的体重和增重率

6周龄雄性C57BL/6JNifdc小鼠给予60 kcal%高脂饲料喂养。每周称量小鼠体重，记录60只小鼠体重。数据以平均数± SD表示。高脂饮食后，B-DIO小鼠体重迅速增加。8周后，小鼠体重的平均增长率超过50%。

B-DIO小鼠葡萄糖耐量试验

雄性B-DIO小鼠喂食高脂肪饮食12周。禁食16小时后，10只小鼠腹腔注射2 g/kg D-葡萄糖。在注射后15分钟、30分钟、60分钟和120分钟测量血糖水平。B-DIO小鼠在30分钟、60分钟和120分钟的血糖水平明显高于对照组。数据以平均数±SD表示，采用多重t检验进行分析。(*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001)

Dulalgutide在DIO小鼠模型中的抗肥胖作用

C57BL/6小鼠喂食高脂饲料(60 kcal% Fat)12周，诱导肥胖。分组后皮下注射Dulaglutide（内部合成），每周2次，连续4周，末次给药后第一天进行糖耐量试验(n=8只/组)。

FGF21类似物对高脂饮食诱导小鼠模型的疗效研究

(A-B)治疗后体重和血糖变化。(C)治疗后葡萄糖耐受能力。(D)C曲线下面积。(E-H)治疗后血生化分析。数据以平均值±SEM表示。

通过Micro-CT测量体脂百分比

FGF21类似物对高脂饮食诱导小鼠模型的疗效研究。(A)治疗后小鼠全身脂肪Micro-CT图像。(B)Micro-CT定量结果。数据以平均值±SEM表示。每组N=9只。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

肝脂肪变性测量

FGF21类似物对高脂饮食诱导小鼠模型的疗效研究。(A)治疗后小鼠内脏和皮下脂肪的Micro-CT图像。(B)Micro-CT定量结果。(C)治疗后H&E染色的代表性图片。(D)肝脏甘油三酯含量。数据以平均值±SEM表示。每组N=9只。*p<0.05, **p<0.01,***p<0.001。

糖尿病是当前威胁人类健康的重要疾病。近20年来，我国糖尿病患病率迅速上升，至今已接近9000万人。ob/ob小鼠是目前研究人类2型糖尿病的最佳动物模型之一。模型小鼠的生物学特性和生理生化指标是各种实验中常见的重要参考指标。

糖尿病模型（B-hGLP1R小鼠）

GLP1R激动剂对B-hGLP1R小鼠的体内疗效

在糖尿病中，GLP-1R信号通过上调cAMP，进而激活PKA和cAMP激活的交换蛋白，从而增强葡萄糖依赖性胰岛素的分泌[2-3]。

PF-06882961降低B-hGLP1R小鼠的食物摄入量和血糖

PF-06882961改善了B-hGLP1R小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素水平。皮下给药vehicle或PF-06882961 3 mg/kg后，对C57BL/6(n=6)和B-hGLP1R小鼠(n=6)进行IPGTT研究。(A)血糖;(B)血糖AUC0-120;(C)血浆胰岛素;(D)血浆胰岛素AUC-15-60；PF-06882961可改善B-hGLP1R小鼠的糖耐量，但对野生型C57BL/6小鼠无改善作用，并可增加血浆胰岛素。数值以平均值±SEM表示。

PF-06882961在非肥胖的B-hGLP1R小鼠中降低了食物摄入量

PF-06882961抑制B-hGLP1R小鼠的食物摄入。皮下给药vehicle或PF-06882961后，4小时和16小时后B-hGLP-1R小鼠的食物摄入量(n=7-8)。食物摄取量在4小时内明显受到抑制，而在16小时内则没有。数值以平均值±SEM表示。

自发性糖尿病模型(B-ob/ob小鼠)

Dulaglutide对B-ob/ob小鼠的抗肥胖和降糖作用

(A-B)4-21周龄B-ob/ob小鼠体重和血糖变化。(C-F)9周龄B-ob/ob小鼠分组后，接受1 mg/kg Dulaglutide（内部合成）给药，每周2次，连续4周。在指定时间记录体重和血糖。末次给药后第一天进行糖耐量试验(n=8只/组)。(G-J)血生化显示Dulaglutide对B-ob/ob小鼠的影响(n=8只/组)。

Celastrol对B-ob/ob小鼠的抗肥胖和降糖作用

雄性B-ob/ob小鼠腹腔注射Vehicle或Celastrol(0.5mg/kg)，每日1次，连续14天。体重(A、B)、血糖(C)、食物摄入量(D、E)和葡萄糖耐量试验(F、G)。(n=8只/组)。

抗人GCGR抗体药物crotedumab对B-ob/ob小鼠的疗效

(A)B-ob/ob小鼠的体重变化。(B-C)非空腹血糖和空腹血糖测定。8-10周龄雄性B-ob/ob小鼠随机分为2组，每组6-7只。第0天给药。在第0、3、7天测定非空腹血糖，空腹6 h后测定空腹血糖。(D) Crotedumab改善葡萄糖耐量。(E)血糖含量曲线下面积。小鼠自由饮水下禁食6 h，于尾尖(0 min)测定空腹血糖，腹腔注射葡萄糖2 g/kg，于相应时间点测定血糖。(F-G)胰高血糖素和胰岛素的测定。结果显示crotedumab在禁食和非禁食状态下均具有降糖作用，同时能够改善B-ob/ob小鼠的糖耐量。(数据为平均值±SEM;P≤0.05,P≤0.01,P≤0.001)

链脲佐菌素(STZ)是一种能破坏胰岛β细胞的抗生素，被广泛用于1型糖尿病(T1DM)模型的建立。链脲佐菌素(STZ)是一种含亚硝基的化合物，通过诱导一氧化氮(NO)的合成，特异性破坏胰岛B细胞，增加胰岛B细胞的氧化侵袭。

STZ诱导糖尿病小鼠模型

STZ模型的建立和抗GCCR在STZ模型中的体内疗效

GCGR抗体对STZ诱导的B-hGCGR小鼠的降糖作用。(A-B)STZ(50mg/kg)诱导后6周龄B-hGCGR小鼠体重和血糖变化。(C-D)STZ诱导3周后，每周给药1次GCGR抗体(10mg/kg，内部合成)。测定非空腹血糖(C)和空腹血糖(D)。

针对肥胖和糖尿病的服务

参考资料：

1.中华医学会内分泌学分会, 中华中医药学会糖尿病分会, 中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会, 等 . 基于临床的肥胖症多学科诊疗共识（2021 年版)[J]. 中华消化外科杂志,2021, 20(11): 1137-1152. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20210829-00422.

2.Sheikh A. (2013). Direct cardiovascular effects of glucagon like peptide-1. Diabetology & metabolic syndrome, 5(1), 47. https://doi.org/10.1186/1758-5996-5-47

3.Saraiva, F. K. and A. C. Sposito (2014). "Cardiovascular effects of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists." Cardiovasc Diabetol 13: 142.