导读

1 月 13 日，罗氏制药中国宣布，全球首个获批的靶向 CD79B  ADC注射用维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin /优罗华）两项适应症获 NMPA 批准，是自CD20靶向药物（如利妥昔单抗）获批治疗B细胞恶性肿瘤外，20 多年来国内唯一获批用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL） 一线治疗的创新靶向药物。

这两项适应症分别为：

联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松适用于治疗既往未经治疗的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤成人患者；

联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。

ADC药物近年来已成为一类强大的肿瘤治疗药物，并在血液肿瘤疾病领域取得了突破性的进展。在国内机遇与挑战下，CD79B ADC药物有望为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤患者的治疗提供更多选择。

研究背景

B细胞是自身免疫中的主要效应细胞，主要功能为产生抗体、在T细胞协助下生成促炎细胞因子。B细胞受体（B-cell receptors，BCR）位于B细胞膜表面，是一种多蛋白复合物，对B细胞的抗原识别和信号转导至关重要。B细胞信号控制着免疫突触的形成、细胞骨架的重组、形态变化和细胞迁移，影响着抗原亲和力区分和抗原内吞和呈递等诸多关键功能，一旦BCR信号传导发生异常，将可能导致B细胞相关疾病，包括B细胞恶性肿瘤，免疫缺陷和自身免疫性疾病等^[1]。

图1.  B 细胞受体信号通路^[2]

抗原结合B细胞受体（BCR）诱导信号复合物的形成，该复合物由CD79A和CD79B胞内端ITAM残基的磷酸化引发。由PI3K途径介导的抗原非依赖性（tonic）BCR信号转导对于成熟B细胞的存活和各类B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）非常重要^[2]。

CD79是B细胞受体（BCR）的组成部分中参与信号转导的异源二聚体分子，由CD79A（也称为Igα）和CD79B（也称为Igβ）两条肽链组成。CD79A是前B细胞受体（preBCR）的信号组成部分之一。最新研究发现CD79A与中枢神经系统浸润和B细胞前体(BCP)急性淋巴细胞白血病患者的复发有关^[3]；CD79B是一种B细胞表面抗原，是BCR的组成部分，CD79B几乎在所有B细胞表面表达，对BCR的表达与转运至胞膜具有重要的作用，在多种B细胞NHL和慢性淋巴细胞白血病B细胞上均有较高表达，具有广泛性杀伤B细胞肿瘤的作用机制。

CD79A和CD79B也协同调节成熟B细胞的凋亡；因此，CD79A和CD79B在BCR的内化与提呈中发挥重要功能。

同时临床前研究也验证了以CD79B作为结合位点，比靶向CD79A更加高效，因此CD79B成为发挥ADC作用机制理想的治疗靶标，能够通过精巧的内吞作用并转运到富含蛋白酶的溶酶体样区室，从而有效递送载荷药物并引起靶向的细胞毒杀伤^[4]。

CD79靶点药物在研进展

针对CD79B靶点开发的药物有单抗，双特异性抗体和ADC药物。目前全球已披露三款靶向CD79B的免疫治疗药物，第一款于2019年6月获FDA批准上市的Polatuzumab vedotin，是目前唯一获批(FDA、EMA)靶向CD79B的ADC药物，用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤；另一款靶向CD79B的ADC药物IIadatuzumab vedotin（DCDS-0780A），同样来自罗氏，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。除了两款治疗淋巴瘤的ADC药物，还有一款靶向CD79B的PRV-3279是双特异性抗体（CD32B×CD79B），用于治疗系统性红斑狼疮，处于临床II期。

数据来源于科睿唯安

随着研究的深入，弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤和系统性红斑狼疮的治疗靶点将不断被发现，CD79A/B可作为人B细胞活化的有效抑制剂靶点来治疗系统性红斑狼疮等自身免疫疾病。针对一系列疾病靶点的研究机理，BioMice百奥动物自主开发了CD79靶点人源化小鼠，可以为该靶点药物的开发提供有效的临床前药效评价工具，助力靶向药物研究。

B-hCD79A mice

基本信息

蛋白表达分析

通过流式细胞术检测野生型C57BL/6和纯合B-hCD79A小鼠中CD79A的蛋白表达。收集野生型C57BL/6和纯合B-hCD79A小鼠的脾细胞，并用种属特异性抗CD79A抗体进行流式细胞术分析。结果显示：由于mCD79A抗体人鼠交叉识别，所以鼠CD79A在野生小鼠和纯合B-hCD79A小鼠中可以检测到；

B-hCD79B mice

基本信息

mRNA表达分析

用RT-PCR分析纯合B-hCD79B小鼠中CD79B基因的种属特异性表达。mCD79B mRNA的表达仅在野生型小鼠的脾细胞中检测到，而hCD79B mRNA的表达只在纯合B-hCD79B小鼠中检测到，野生型小鼠中检测不到。

蛋白表达分析

通过流式细胞术检测野生型C57BL/6和纯合B-hCD79B小鼠中CD79B的蛋白表达。收集野生型C57BL/6和纯合B-hCD79B小鼠的脾细胞，并用种属特异性抗CD79B抗体进行流式细胞术分析。结果显示：由于mCD79B抗体人鼠交叉识别，所以鼠CD79B在野生小鼠和纯合B-hCD79B小鼠中可以检测到。

参考文献

[1] Musette P, Bouaziz J. B Cell Modulation Strategies in Autoimmune Diseases: New Concepts. Front Immunol 2018;13(9):622.

[2] Burger J A, Wiestner A. Targeting B cell receptor signalling in cancer: preclinical and clinical advances[J]. Nat Rev Cancer, 2018, 18(3): 148- 167.

[3] Lenk L, Carlet M, Vogiatzi F, Spory L, Winterberg D, Cousins A, et al. CD79a promotes CNS-infiltration and leukemia engraftment in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Commun Biol. 2021;4(1):73.

[4] Polson AG, et al. Blood. 2007‘110(2):616–623