GAS6/TAM 信号通路在多种肿瘤中的过量表达和活化，与肿瘤预后密切相关。该信号通路不仅在肿瘤细胞本身表达，在产生免疫抑制的肿瘤微环境中也起到重要作用。因此，构成该信号通路的上游配体GAS6和下游受体TAM（包括AXL、MER和TYRO3）均是极有潜力的下一代肿瘤新药开发靶点。

GAS6/TAM 信号通路简介

GAS6（growth arrest-specific protein 6）是一个 75kDa 的可溶性糖蛋白，其下游受体被称为 TAM 受体，属于受体酪氨酸激酶家族，目前已经确定的 GAS6 受体包括TYRO3、AXL 和 MER。GAS6 与其受体结合后，激活受体酪氨酸激酶活性，通过下游信号转导途径，在细胞增殖、存活、黏附、迁移、自噬、侵袭、血管生成、血小板聚集和 NK 细胞分化等方面发挥重要作用。

GAS6/TAM受体相互作用信号通路图^[1]

在肿瘤细胞上，GAS6 与 TAM 受体结合激活 Akt、Grb2、ERK 及 PI3K 等下游信号通路，从而发挥其生物学效应，促进肿瘤细胞的存活、增殖和迁移。肿瘤微环境中，GAS6/TAM 被持续激活，导致一系列免疫抑制信号的产生，如诱导肿瘤细胞表面的MHC-Ⅰ表达水平下降，引起肿瘤细胞中免疫检查点 PD-L1 表达升高，诱导分泌一些免疫抑制的细胞因子和趋化因子，如 TGF- β、TNF-α、IL-3、CCL-3 及 CXCL2 等，抑制宿主的抗肿瘤免疫应答，从而介导肿瘤的免疫逃逸。

GAS6/TAM信号促进免疫抑制微环境^[2]

因此，GAS6/TAM信号通路不仅在肿瘤发生、进展以及转移中起到关键作用，同时也介导肿瘤的耐药以及免疫逃逸，这使得该通路成为最有潜力的下一代肿瘤治疗靶点之一。

GAS6/TAM 部分药物研究进展

AVB-500是一款诱饵融合蛋白，可对GAS6/TAM通路中的配体GAS6进行有选择性的高亲和力中和。2020年11月，思路迪医药从其开发者美国纳斯达克上市公司Aravive以1200万美元预付款+2.07亿美元里程碑金额引进AVB-500，获得了大中华区肿瘤领域的独家开发和商业化权利。这一交易，让GAS6/TAM相关靶点药物的商业化前景可见一斑。

GAS6/TAM 部分药物研究进展

（数据来源科睿唯安）

研究表明，GAS6/TAM通路与肿瘤免疫检查点抑制剂的联合前景也十分广阔，在AXL小分子抑制剂Bemcentinib（BGB-324）联合免疫检查点抑制剂Pembrolizumab，在复发的NSCLC的临床II期试验中，表现出良好的临床活性，且耐受性良好。在此基础上，可以同时阻断GAS6与三个受体结合的AVB-500已经在铂类耐药的复发上皮卵巢癌中启动与Durvalumab（抗PD-L1单抗）联用的临床1/2期试验。另外Aravive和Merck也已启动AVB‐500与Avelumab（抗PD-L1单抗）在晚期尿路上皮癌中联用的临床1/2期试验，值得期待^[3]。

百奥动物自主开发了GAS6/TAM系列人源化小鼠B-hGAS6 mice、B-hMERTK mice、B-hAXL mice，用于靶向GAS6/TAM通路的药物药效研究，助力新药研发。

B-hGAS6 mice数据验证

蛋白表达

取野生小鼠和纯合B-hGAS6小鼠血浆，用种属特异性GAS6 ELISA试剂盒进行分析。小鼠GAS6仅在野生小鼠中检测到。人GAS6只在纯合B-hGAS6小鼠中检测到，而在野生小鼠中检测不到。

免疫分型

淋巴细胞亚群分析显示，GAS6人源化不改变脾脏中各淋巴细胞亚群的比例。也不改变淋巴结和血液中各淋巴细胞亚群的比例（数据未展示）。

B-hMERTK mice数据验证

蛋白表达

取野生C57BL/6小鼠和纯合B-hMERTK小鼠的腹膜洗液，采用流式细胞术分析巨噬细胞。结果显示小鼠MERTK可在野生小鼠中检测到。人MERTK只在纯合B-hMERTK小鼠中检测到，而在野生小鼠中检测不到。其他地方类似。

免疫分型

淋巴细胞亚群分析显示，MERTK人源化不改变脾脏中各淋巴细胞亚群的比例。也不改变淋巴结和血液中各淋巴细胞亚群的比例（数据未展示）。

B-hAXL mice数据验证

蛋白表达

取野生C57BL/6小鼠和纯合B-hAXL小鼠的脾细胞和腹膜洗液。采用流式细胞术分析巨噬细胞，并用种属特异性抗AXL抗体进行分析。结果均显示，小鼠AXL在野生小鼠中可检出。人AXL只在纯合B-hAXL小鼠中检测到，而在野生小鼠中检测不到。

GAS6/TAM 靶点相关模型列表

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参考资料：

[1] Wu, G. et al. Molecular insights of Gas6/TAM in cancer development and therapy. Cell Death Dis 8, e2700, doi:10.1038/cddis.2017.113 (2017)

[2] Tanaka, M. & Siemann, D. W. Gas6/Axl Signaling Pathway in the Tumor Immune Microenvironment. Cancers 12, doi:10.3390/cancers12071850 (2020).

[3] https://mp.weixin.qq.com/s/UDeVlIuASy0AKGRgJS6isg