血脂异常是导致动脉粥样硬化的重要因素之一，是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素。在我国血脂异常的发生率高，还有逐渐上升的趋势，这与我国人民的生活水平明显提高、饮食习惯发生改变等原因有密切关系。加强血脂管理有利于控制心血管病危险因素，对降低心血管疾病的发病率、死亡率和致残率具有重要意义。

PCSK9靶点概述

PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9），是近年来在降脂药开发领域研究的一个新兴靶点，主要来源于人体肝脏细胞，在小肠、肾间质细胞及神经元也有表达。不仅与常染色体显性遗传高胆固醇血症相关，还能够有效调节体内脂质代谢水平，影响冠心病的发生发展。

作为前蛋白转化酶枯草溶菌素中的第九位家族成员，它的氨基酸序列分别由信号肽（signal peptide，1-30）、前结构域（prodomain，31-152）、催化结构域（catalytic domain，153-421）以及铰链-CHRD域（The hinge-CHRD domain，422-692）共同组成。PCSK9和LDLR主要分别通过它们的催化结构域和EGF-A结构域相互作用，而PCSK9的 CHRD是触发LDLR降解所必需的^[1]。

图1：PCSK9蛋白结构示意图^[1]

PCSK9在LDL-C代谢中发挥重要作用。与LDL-R结合的LDL-C通过囊泡内化到肝细胞中，之后内体的酸性环境导致 LDL-C与其受体分离。循环囊泡将LDL-R送回细胞表面，而含有LDL-C的内体与溶酶体融合，导致LDL-C降解。在肝细胞质膜，分泌的PCSK9的催化结构域与LDL-R结合并被内化，进入内体途径。内体的低pH值增强了PCSK9对LDL-R的亲和力，防止受体再循环到细胞表面。而PCSK9与 LDL-R 结合后再与LDL-C结合形成新的复合体进入溶酶体中一起被降解，最终导致LDL-R 减少，LDL-C 的降解随之减少，从而使LDL-C 的水平升高^[2]。

图2：PCSK9 在 LDL 受体 (LDL-R) 代谢中的作用^[2]

PCSK9靶点药物研发进展

随着技术进步和研究创新，PCSK9是继他汀类药物之后公认的最有效的明星降脂靶点，截至目前，全球已经批准3款PCSK9靶向药；越来越多的企业看好PCSK9靶向药市场，并开发出多款在研药物，其中lerodalcibep、Bococizumab等多款药物处于III期临床，预计近几年PCSK9靶向药市场有望迎来爆发式增长。

表1. 部分在研药物临床进展

数据来源于科睿唯安

针对PCSK9靶点机制研究和新药开发的需求，BioMice百奥动物自主研发了B-hPCSK9 mice助力靶向PCSK9药物开发，为临床前药效评估提供了优质模型。

B-hPCSK9 mice

基本信息

蛋白表达分析

ELISA 法分析纯合子 B-hPCSK9 小鼠中的种属特异性 PCSK9 表达。收集野生型小鼠 (+/+) 和纯合子 B-hPCSK9 小鼠 (H/H) 血清，用种属特异性 PCSK9 ELISA 试剂盒进行 ELISA 分析。在野生型小鼠中可检测到小鼠PCSK9。人 PCSK9 仅在纯合子 B-hPCSK9 小鼠中可检测到，但在野生型小鼠中未检测到。

脂质代谢分析

B-hPCSK9 小鼠的脂质代谢分析。分析 B-hPCSK9 小鼠和野生型 C57BL/6 小鼠（n=36，6周）TG、TC、LDL-C和 HDL-C 的血浆浓度。B-hPCSK9小鼠和野生型 C57BL/6 小鼠之间无差异。TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇。

药效验证

抗人 PCSK9 抗体在 WD 诱导 B-hPCSK9 小鼠的体内有效性。B-hPCSK9 小鼠给予Alirocumab（内部）/Evolocumab（内部）或同型对照抗体（单次给药，s.c.）(n=8，雄鼠)。在第-5、1、3、5和8天采集血液进行分析。与同型对照相比，抗人 PCSK9 抗体给药组小鼠的血清 LDL-C(A) 和 TC(B) 水平降低，表明抗人 PCSK9 抗体可有效控制雄性 B-hPCSK9 小鼠的血脂。数值表示为平均值±SEM。TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇。WD：西方饮食。

抗人 PCSK9 抗体上调 B-hPCSK9 小鼠的 LDLR 水平。B-hPCSK9 小鼠给予Alirocumab（内部）/Evolocumab（内部）或同型对照抗体（单次给药，s.c.）(n=6，雄鼠)。在第8天采集肝组织用于 ELISA 分析。与同种型对照相比，抗人 PCSK9 抗体给药组小鼠中 LDLR 水平上调。数值表示为平均值±SEM。LDLR：低密度脂蛋白胆固醇受体。WD：西方饮食。

参考文献

[1] Tombling BJ, et al. Atherosclerosis. 2021 Aug;330:52-60

[2] Hess, C. N., Low Wang, C. C. & Hiatt, W. R. PCSK9 Inhibitors: Mechanisms of Action, Metabolic Effects, and Clinical Outcomes. Annual review of medicine 69, 133-145