BAFF，自身免疫性疾病治疗新靶点|BioMice百奥动物

B细胞激活因子BAFF（也称为TNFSF13B、CD257）作为一种关键的B细胞生存因子，属于肿瘤坏死因子（TNF）配体家族成员，有可溶型和膜结合型两种形式。BAFF在包括单核细胞、树突细胞和骨髓基质细胞在内的各种细胞类型上均有表达，其受体有3种：TNFRSF13B/TACI（跨膜激活因子和钙调节因子、亲环蛋白配体作用因子）， TNFRSF17/BCMA（B细胞成熟抗原），TNFRSF13C/BAFFR（B细胞激活因子受体）。BAFF通过与其受体的结合在支持B细胞的存活和增殖、调节类别转换重组以及自身免疫性B细胞的选择等方面发挥关键作用；此外，有研究发现BAFF也能促进T细胞的活化、增殖和分化。

图1. BAFF与其受体的互作^[1]

BAFF参与了人类许多自身免疫性疾病的发病机制，在系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症（MS）、IgA肾病、Sjögren’s综合征和类风湿关节炎等患者的血清中检测到BAFF的浓度水平升高。其中，系统性红斑狼疮（SLE）是一种临床表现为多系统损害症状的慢性系统性自身免疫疾病，它的发病机制复杂，包括自身反应性T细胞与B细胞的增殖活化，多种自身致病性抗体的产生，细胞因子分泌及其受体表达异常等。目前，用于治疗SLE的上市药物只有两种，分别是贝利尤单抗（Belimumab）和泰它西普（Telitacicept）。

图2. 系统性红斑狼疮的免疫发病机制（注：BAFF又称为BLyS）^[2]

贝利尤单抗

贝利尤单抗（Belimumab，商品名：倍力腾）是一种特异性识别和抑制BAFF生物活性的人源性单克隆抗体，能显著降低循环B细胞水平。

B细胞耐受性的丧失在SLE的发生和维持中起着关键的病理作用，靶向B细胞的产生、相互作用和功能性治疗被认为是一种有前途的新策略。

贝利尤单抗是当前唯一同时获得FDA和CDE批准的新药。

1、2000年10月，HGS和Cambridge Antibody Technology(CAT)达成合作，共同开发针对BLyS的单克隆抗体。最终在2003年得到了以高亲和力结合BLyS的人源单抗“LymphoStat B”，即后来的Belimumab。

2、2006年8月，HGS和GlaxoSmithKline（GSK）达成了一项共同开发和商业化Belimumab的协议。根据协议，GSK协助HGS进行Belimumab的临床试验，两家公司平分临床试验的成本及之后产品销售获得的利润。

3、2019年7月，贝利尤单抗在中国获批上市，全球首个且目前唯一治疗SLE的生物制剂Belimumab在华获批，开启了SLE临床治疗的新篇章。

4、2020年12月，贝利尤单抗正式获得国家药品监督管理局批准，通过谈判纳入了2020版国家医保目录，用于治疗儿童SLE，意味着贝利尤单抗成为中国覆盖5岁及以上儿童及成人SLE治疗的生物制剂。

图3. 贝利尤单抗产品图（来源于百度图片搜索）

泰它西普

泰它西普（Telitacicept，商品名：泰爱）是一种TACI-Fc融合蛋白，由人跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用因子（TACI）受体的胞外域以及人免疫球蛋白G（IgG）的可结晶片段（Fc）域构成。

泰它西普靶向两类对B淋巴细胞发育至关重要的细胞信号分子：B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL），能够有效降低B细胞介导的自身免疫应答，达到治疗自身免疫疾病的目的。

泰它西普目前仅被CDE批准用于治疗8分以上的SLE患者。

1、2010年荣昌生物向国家药监局申报临床试验，并于2011年获得I期临床试验批件。

2、2012年在北京协和医院完成I期临床试验，2013年获国家食品药品监督管理总局Ⅱ、Ⅲ期临床试验批件。

3、2019年11月，泰它西普的新药上市申请正式获得CDE承办受理，并于12月以具有明显治疗优势创新药纳入优先审评审批。

4、2021年3月，泰它西普正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗SLE，标志着荣昌生物迎来了首个正式进入商业化阶段的产品。

图4. 泰它西普产品及结构图（来源于荣昌生物官网）

根据科睿唯安数据库检索发现，除了以上两种上市药物以外，还有多款相关药物处在临床研究阶段。

表1.药物研究进展（部分）

BioMice百奥动物自主开发了人源化B-hBAFF mice、B-hBAFFR mice 助力药物研发。

B-hBAFF mice

基本信息

蛋白表达分析

用ELISA方法对野生型(WT)小鼠和B-hBAFF小鼠进行BAFF种特异性表达分析。采集WT小鼠(+/+)和杂合子B-hBAFF小鼠(H/+)的血清，用种特异性BAFF ELISA试剂盒进行ELISA分析。小鼠BAFF在WT小鼠和杂合B-hBAFF小鼠中均可检测到，人BAFF在杂合B-hBAFF小鼠中可检测到。

B-hBAFFR mice

基本信息

蛋白表达分析

流式细胞术分析B-hBAFFR纯合小鼠中种特异性BAFFR的表达情况。分别取WT小鼠(+/+)和纯合B-hBAFFR小鼠 (H/H)的脾细胞，用种特异性抗BAFFR抗体进行流式细胞术分析。小鼠BAFFR在WT小鼠中检测到，人BAFFR只在纯合B-hBAFFR中能检测到，WT小鼠中无法检测到。

更多验证数据信息，正在开展中，敬请关注。

参考资料

[1]. Samy E , Wax S , Huard B , et al. Targeting BAFF and APRIL in systemic lupus erythematosus and other antibody-associated diseases[J]. International Reviews of Immunology, 2017.

[2]. Espinosa G , Cervera R . Belimumab: a BLyS-specific inhibitor for the treatment of systemic lupus erythematosus.[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2012, 91(12):143.

[3]. https://www.gsk.com/en-gb/search/?q=belimumab&p=5.

[4]. http://www.remegen.cn/index.php?v=show&cid=68&id=113.