在今年6月刚刚结束的ASCO会议上，T-DXd (Enhertu)火了。阿斯利康/第一三共的三期临床试验（DESTINY-Breast04）显示T-DXd (HER2-ADC)治疗HER-2低表达的乳腺癌患者中位无进展生存期（PFS）达9.9个月（化疗组5.1个月），中位总生存期提高到23.4个月（化疗组16.8个月）[1]！HER2靶点再次成为会议焦点之一。阿斯利康/第一三共、Spectrum、百济神州、康宁杰瑞、科伦药业、荣昌生物、乐普生物等各药企针对此靶点均有布局，采用不同的技术路线，各自在肿瘤治疗中取得了新的突破。

HER2靶点简介

图1. ERBB受体家族结构示意图^[2]

HER2（ERBB2）是一个发现较早的致癌基因，属于人表皮生长因子受体家族（ErbB家族），其本身没有配体结合域，但可紧密结合其他具有配体的家族成员包括EGFR，HER3（ErbB3）和HER4（ErbB4）形成异源二聚体，二聚体导致细胞质结构域中的酪氨酸激酶残基磷酸化，从而激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶 (PI3K) 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 等信号通路，导致细胞周期进展、细胞分化和增殖等。

因此，HER2过表达与许多上皮细胞癌症的恶性化程度关系密切，近年来其抗体药物以高特异性、有效性和安全性等优势, 在肿瘤、自身免疫病等重大疾病的治疗中取得突破, 已成为全球医药产业中发展速度最快、潜力最大的领域之一。

图2. HER2靶向治疗的作用机制^[3]

靶向HER2的标准治疗包括：

(A) 曲妥珠单抗（绿色），与人表皮生长因子受体2(HER2)的细胞外近膜亚结构域IV结合，导致HER2信号传导抑制；

(B) 帕妥珠单抗（紫色），与HER2的亚结构域II结合，阻止与HER2和HER3的同源二聚化和异源二聚化；

(C) T-DM1，一种抗体-药物偶联物(ADC)，其中曲妥珠单抗与微管抑制剂emtansine连接，在细胞内溶酶体吞噬ADC后释放emtansine部分（蓝色圆圈）；

(D) DS-8201a (trastuzumab deruxtecan)，结合了deruxtecan（一种强效拓扑异构酶I抑制剂,橙色矩形）的曲妥珠单抗 (ADC)；

(E) 拉帕替尼（黄色矩形），是HER1和HER2的可逆性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可抑制下游信号通路，包括PI3K、Akt和Ras/Raf/MEK/MAPK；

(F) 来那替尼（绿色方块），另一种抑制HER1、HER2和HER4的TKI；

(G) 图卡替尼（紫色菱形），一种特异性HER2 TKI。

靶向HER2的试验性治疗包括：

(H) Margetuximab，一种将曲妥珠单抗与改变的FC-γ结构域结合，导致T细胞活化和抗体介导的细胞毒性的ADC；

(I) 结合曲妥珠单抗和DNA烷化剂duocarmazine的ADC SYD985，导致细胞增殖下降；

(J) PI3K抑制剂taselsib和alpelisib；

(K) 细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)和CDK6抑制剂（palbociclib、ribociclib和abemaciclib），所有这些都是研究其他下游靶点的临床试验的一部分。

HER2靶点药物研发进展

目前针对HER2已上市的靶向药物几十余种，其中trastuzumab（曲妥珠单抗）和pertuzumab（帕妥珠单抗）销量最高，HER2 ADC药物如罗氏的trastuzumab emtansine（恩美曲妥珠单抗）增长趋势最为显著。

表1. 药物上市现状

随着技术进步和研究创新，HER2 ADC、单抗、双抗、小分子药等各具特色的新型药物仍在不断涌现。除了HER2阳性乳腺癌的优势领域外，其他适应症如胃癌，胃食管交界处癌，尿路上皮癌也陆续获批。因此，HER2药物研究和临床治疗的迭代创新远未达到瓶颈，突破和变革将继续前行。

表2. 部分在研药物临床进展

整理自科睿唯安数据库

针对HER2靶点机制研究和新药开发的需求，BioMice百奥动物自主研发的B-hHER2 mice，同时也扩繁了B-hCD3E/hHER2 mice，B-h4-1BB/hHER2 mice等双基因人源化小鼠，并开发了B-hHER2 MC38和B-hHER2 EL4细胞系，相关模型列表见文末，助力靶向 HER2 药物开发，为临床前药效评估提供了优质模型。

B-hHER2 mice

基本信息

免疫组化（IHC）方法检测HER2表达

取野生鼠和纯合子B-hHER2 mice的乳腺、结肠和胃组织，使用IHC方法分析各组织中HER2表达情况。由于抗体的交叉反应性，在野生鼠和纯合子小鼠中可检测到HER2表达。箭头表示HER2染色阳性的组织细胞（棕色）。

脾脏白细胞亚群分析

用流式细胞术分析从雌性C57BL/6和B-hHER2小鼠(n=3,6周龄)中分离的脾细胞以评估白细胞亚群。A.具有代表性的FACS图。B. FACS分析结果。纯合B-hHER2小鼠的T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞、粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的百分比与C57BL/6小鼠相似，表明HER2人源化不会改变这些细胞类型在脾脏的整体发育、分化或分布。

脾脏T细胞亚群分析

利用流式细胞术分析纯合B-hHER2小鼠和野生型小鼠脾脏中T细胞亚群（如图），结果显示纯合B-hHER2小鼠与野生型小鼠中各T细胞亚群的百分比相似，表明人源化HER2不会改变T细胞亚群在脾脏中的整体发育、分化或分布。

淋巴结白细胞亚群的分析

利用流式细胞术分析纯合B-hHER2小鼠和野生型小鼠淋巴结中白细胞亚群（如图），结果显示纯合B-hHER2小鼠的白细胞亚群百分比与野生型小鼠相似，表明人源化HER2不会改变白细胞亚群在淋巴结中的整体发育、分化或分布。

利用流式细胞术分析纯合B-hHER2小鼠和野生型小鼠淋巴结中T细胞亚群（如图），结果显示纯合B-hHER2小鼠与野生型小鼠中各T细胞亚群的百分比相似，表明人源化HER2不会改变T细胞亚群在淋巴结中的整体发育、分化或分布。

血液白细胞亚群分析

利用流式细胞术分析纯合B-hHER2小鼠和野生型小鼠血液中白细胞亚群（如图），结果显示纯合B-hHER2小鼠的白细胞亚群百分比与野生型小鼠相似，表明人源化HER2不会改变白细胞亚群在血液中的整体发育、分化或分布。

血液T细胞亚群分析

利用流式细胞术分析纯合B-hHER2小鼠小鼠和野生型小鼠血液中T细胞亚群（如图），结果显示纯合B-hHER2小鼠小鼠与野生型小鼠中各T细胞亚群的百分比相似，表明人源化HER2不会改变T细胞亚群在血液中的整体发育、分化或分布。

参考文献

[1]1.Jacot et al., (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. The New England Journal Of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2203690

[2]Iwakura Y, Nawa H. ErbB1-4-dependent EGF/neuregulin signals and their cross talk in the central nervous system: pathological implications in schizophrenia and Parkinson's disease. Front Cell Neurosci. 2013 Feb 13;7:4.

[3]Choong G M ,  Cullen G D ,  O'Sullivan C C . Evolving standards of care and new challenges in the management of HER2‐positive breast cancer[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2020.

HER2靶点相关模型列表